早期发现或可提高胰腺癌患者的生存机会

胰腺癌并非一种容易早期发现的疾病，至少在发病初期是如此。胰腺位于腹部深处、胃的后方，因此肿瘤不易被看见或触摸到。患者可能会出现胃肠道不适、恶心、背痛、体重下降或疲劳等症状——这些症状可能由多种疾病引起，其中大多数疾病远比胰腺癌常见。

当患者出现足以促使其就医的令人担忧的症状（如尿色加深或大便颜色变浅）时，癌症往往已经扩散。在被诊断出患有胰腺癌的患者中，五分之四的人的癌症已扩散到胰腺以外，此时手术通常已不再是选项。一旦癌症发生转移，几乎总是致命的。晚期（四期）胰腺癌患者的五年生存率仅为3%。

《自然》展望：胰腺癌

早期发现胰腺癌至关重要——且能挽救生命。在一项研究中，胰腺癌高风险人群每年接受计算机断层扫描（CT）、内镜超声或磁共振成像（MRI）检查以筛查该疾病。在23年的时间里，接受监测的约1700人的队列中，有26人患上了胰腺癌。与癌症数据库中约1500人相比，监测组患者更有可能在早期被诊断出，且肿瘤更小——39%为一期癌症，而对照组仅为10%。在最早的阶段，胰腺癌可以通过手术切除，从而改善预后。接受年度监测组的五年生存率也显著更高（50%，对照组为9%）。

然而，胰腺癌筛查并非易事。除了早期症状模糊之外，这种疾病本身也比许多其他癌症罕见得多——终身患病风险在1%至2%之间，因此对所有人进行筛查并不现实。“乳腺癌和结肠癌可以进行全民筛查，”马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的胃肠病学家迈克尔·戈金斯说。但对于胰腺癌，“数字上并不划算，”他表示。目前建议对部分高风险人群进行常规影像学检查，包括有胰腺癌家族史、携带某些易感基因变异或患有特定类型胰腺囊肿的人。但这些人群仅占胰腺癌病例的约10%-15%。要早期发现其余85%的病例，研究人员首先需要找到一种方法，识别出更多风险足够高、能从筛查中获益的人群。但即使对于有风险因素的人来说，发现这种疾病也如同大海捞针。德克萨斯州休斯顿市MD安德森癌症中心的胃肠病学家苏雷什·查里说：“我们的目标是在开始寻找之前，先把‘干草堆’缩小到非常小的范围。”

与此同时，研究人员需要更简便的胰腺癌检测方法。目前医生用于发现胰腺癌的金标准影像学工具——MRI和内镜超声——成本高昂且并非广泛可用。因此，他们正在努力识别血液中被称为生物标志物的信号，这些信号可以提示早期癌症的存在。

这是一个艰巨且紧迫的问题。模型显示，到2030年，胰腺癌将成为美国癌症死亡的第二大原因（超过结直肠癌），并成为欧洲癌症死亡的第三大原因。“我们正努力为更多患者提供治愈的机会，”宾夕法尼亚州匹兹堡大学的胃肠病学家兰德尔·布兰德说。

缩小筛查范围

胰腺癌的风险因素包括年龄较大、肥胖、吸烟、饮酒和糖尿病。但即使对于有风险的人来说，这种疾病也很罕见。例如，2型糖尿病患者的患病风险约为普通人的两倍，但这仍然不意味着很多人会患病——当然不足以对美国数千万糖尿病患者进行筛查。“从早期检测的角度来看，这帮助不大，”查里说。

21世纪初，查里梳理文献时发现了一些之前未曾注意到的现象：在某些情况下，糖尿病可能不仅仅是一个风险因素，还可能是胰腺癌的一种症状。查里想知道，新诊断出糖尿病的人是否比患糖尿病多年的人更容易发现胰腺肿瘤。

（配图说明：由于胰腺的位置，胰腺癌（粉红色）难以识别。图片来源：Alfred Pasieka/SPL）

他的团队开展的两项研究——一项涉及2000多人，随后的一项涉及近20000人——发现，在被诊断出糖尿病后的三年内，50岁及以上的成年人患胰腺癌的风险远高于非糖尿病患者，“比预期高出六到八倍，”查里说。此后，查里及其团队利用电子健康记录开发了一种算法，试图区分普通2型糖尿病和与胰腺癌相关的糖尿病。后者在被诊断出糖尿病时年龄往往更大，且在诊断前几年血糖水平上升更快。他们还往往会体重下降而非增加。该模型会考虑患者的糖尿病诊断年龄，以及诊断前一年的体重和血糖变化。然后，它会给出一个胰腺癌风险评分，并将人群分为三个风险等级，其中最高风险等级的人群患胰腺癌的可能性约为普通人群的20倍。“我们认为，通过新发糖尿病和风险评分，我们已经定义了一个高风险人群，”查里说。

查里目前正在近9000人的试验中测试这一模型。一半的参与者将接受风险评分，被确定为极高风险的人将接受CT扫描。另一半（对照组）不会接受任何胰腺癌筛查。他的团队将通过电子医疗记录追踪两组患者五年内的胰腺癌诊断情况。该试验的目的是评估风险评分结合CT扫描是否能比不筛查更早发现胰腺癌。

到目前为止，通过健康记录使用该模型评估风险相对容易。但参与者接受扫描的速度并未达到查里的预期。获取知情同意的过程将CT扫描延迟了三到四个月，“这在现实生活中并非我们希望看到的情况，”查里说。这种延迟可能意味着他们错过了早期治疗癌症以提高生存率的机会窗口。

在英国，建议60岁及以上、新发糖尿病且体重下降的人群在两周内接受CT扫描。为了覆盖更多符合这些标准的人，英国国家医疗服务体系（NHS）于6月启动了一项试点研究，通过梳理约300家初级医疗机构的健康记录，主动识别高风险人群。

查里说，血液检测比CT扫描更简便，也是缩小筛查范围的另一种选择。研究人员尚未找到能可靠检测早期胰腺癌的生物标志物，但这种情况可能很快就会改变。

寻找癌症信号

四十多年前开始胰腺癌早期检测研究以来，已有数百种潜在的生物标志物被测试，但无一进入常规临床实践。部分原因是胰腺癌非常罕见。任何筛查工具都需要极高的准确性才有用。“如果在胰腺癌发病率不高的人群中使用一种不够完美的标志物，最终会出现大量假阳性结果需要进一步检查，”布兰德说。

1979年发现的首个胰腺癌生物标志物是肿瘤细胞表面的一种蛋白质，称为CA 19-9。尽管一些医生仍用它来追踪胰腺癌患者对治疗的反应，但并非所有人都会产生这种蛋白质，且其水平升高并不总是意味着癌症，这限制了它的实用性。

其他蛋白质似乎更有前景。俄勒冈健康与科学大学（位于波特兰）的分子生物学家贾里德·菲舍尔及其团队一直在研发一种检测特定蛋白酶的测试，这种蛋白酶会降解胰腺癌特有的蛋白质。菲舍尔表示，蛋白酶在全身自然存在，但在包括胰腺癌在内的许多癌症中，这些酶会帮助癌细胞分解构成组织结构的蛋白质（如胶原蛋白），为癌症生长扫清道路。

他们开发的测试名为“基于蛋白酶活性的磁性纳米传感器检测法”（PAC-MANN），成本低廉，仅需“不到一滴指尖血”。菲舍尔预测，人们可以使用家庭检测试剂盒采集少量毛细血管血，然后送往实验室检测。研究人员已在356人的血液样本上测试了该系统，效果良好，但菲舍尔表示，在研究人员自己机构的小型初步研究中测试效果往往较好，当用于更多匿名样本时（这是PAC-MANN的下一步），其性能往往“急剧下降”。他希望PAC-MANN能避免这种情况。

另一些研究团队则在寻找RNA片段中的胰腺癌迹象。微小RNA（miRNA）有助于控制基因表达，包括那些调节细胞生长、分裂和增殖的基因。正常细胞和肿瘤细胞都会释放miRNA，研究人员可以利用某些miRNA表达水平的差异来检测癌症。但它们的特异性不高。“你很容易发现它们，但永远不确定它们来自哪里，”加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城（一家癌症研究和治疗机构）的肿瘤学家阿贾伊·戈尔说。

戈尔及其同事开发了一种两步检测法，不仅检测血液中游离的miRNA，还检测胰腺细胞及其他细胞通过微小囊泡（外泌体）排出的miRNA。戈尔说，这些外泌体具有每种组织类型特有的细胞表面标志物，为研究人员提供了它们来源的线索。分析这两种RNA可以通过减少假阳性和假阴性来提高检测的准确性。“这正是任何检测测试的目标，”戈尔说。在2024年美国癌症研究协会（AACR）会议上公布的一项涉及约1000人的研究中，该测试的敏感性很高，能够准确识别97%的早期胰腺癌患者。其特异性（准确识别无病者的能力）为92%。

另一种潜在的生物标志物是细胞外循环的DNA片段。研究人员可以收集这种无细胞DNA，并从其携带的突变、化学标签模式甚至DNA片段大小中寻找癌症信号。加利福尼亚州圣地亚哥的癌症检测公司ClearNote Health利用机器学习，根据无细胞DNA上的化学标签模式预测胰腺癌风险。这种名为Avantect的测试在检测早期胰腺癌时的敏感性约为68%——即32%的患者会得到假阴性结果。该测试在排除癌症方面表现更好：只有3%无病者会得到错误的阳性结果。

布兰德对行业最终似乎对胰腺癌产生兴趣感到鼓舞。“真正将这些检测带给患者的关键是我们的行业合作伙伴，”他说。尽管许多公司专注于开发多癌种检测面板，但也有少数公司在研发针对胰腺癌的特异性检测。Avantect和瑞典隆德市Immunovia公司开发的PancreaSure均已在美国上市，但应用并不广泛。“保险公司不报销这些检测费用，因为迄今为止生成的证据水平还不够充分，”加利福尼亚州埃尔塞贡多市胰腺癌行动网络（一个倡导组织）的首席科学和医疗官安娜·伯肯布利特说。

许多此类检测的下一个考验是所谓的“生物标志物竞赛”——一种允许直接比较的竞争。到目前为止，位于马里兰州贝塞斯达的美国国家癌症研究所（NCI）已帮助协调了两次竞赛，第三次（包括PAC-MANN）正在进行中。在竞赛中，开发检测方法的研究小组都会收到相同的样本。每个小组进行测试，并报告哪些样本被识别为胰腺癌病例，哪些不是。第二次竞赛的结果尚未发表，但“一些生物标志物似乎非常有前景。它们比CA 19-9表现更好，”NCI癌症生物标志物研究组组长苏迪尔·斯里瓦斯塔瓦说。

约翰·霍普金斯医学院的流行病学家艾莉森·克莱因说，证明生物标志物能够区分癌症病例和对照只是第一步。最终，研究人员希望证明一种检测方法能够在患者通过常规手段被诊断出来之前就发现癌症。要做到这一点，需要将检测应用于患者被诊断前数月或数年采集的血液样本，而这很困难，因为“用于测试的此类样本库并不多，”克莱因说。希望这些检测足够敏感，能够识别出尚未转移、可以手术切除的癌症。

不能保证这些工具中的任何一种在高风险人群中筛查时表现足够好。伯肯布利特说，可能需要多种工具结合使用。但许多研究人员持乐观态度。克莱因看到了一些有前景的生物标志物出现，结合人工智能改进成像的努力也在进行中。“这些都朝着正确的方向发展，”她说，但“这并非易事”。她理解患者家庭对进展缓慢感到沮丧。

但正因为胰腺癌极具挑战性，即使是微小的改进也能产生重大影响。克莱因研究胰腺癌已有数十年。“我刚开始研究时，生存率是5%。现在是13%。这是一个非常大的差异，”她说。能够早期发现胰腺癌的生物标志物可能会进一步提高生存率。“它们有潜力改变这一局面。”