树突状细胞上的红细胞生成素受体如何影响免疫耐受

1型常规树突状细胞（cDC1）具有独特的吞噬凋亡细胞能力和交叉呈递能力，能够诱导抗原特异性T细胞产生免疫应答或免疫耐受。不过，cDC1发挥免疫耐受功能的具体机制此前尚不明确。本研究揭示，促红细胞生成素受体（EPOR）是决定cDC1免疫耐受功能以及抗原特异性T细胞应答阈值的关键“开关”。

在全身淋巴照射诱导的同种异体移植物耐受模型中，cDC1会上调EPOR的表达。如果在cDC1中条件性敲除EPOR，会减少FOXP3+调节性T细胞（Treg细胞）的抗原特异性诱导和扩增，进而导致移植物发生排斥反应。从作用机制来看，EPOR通过促进吞噬凋亡细胞诱导的脾脏cDC1向晚期CCR7+ cDC1亚群转化（这一亚群的特征是整合素β8基因Itgb8的表达增加），从而实现耐受成熟。若在cDC1中条件性敲除Itgb8，会削弱全身淋巴照射联合抗胸腺细胞血清诱导的免疫耐受。外周淋巴结中的迁移性cDC1优先表达EPOR，促红细胞生成素能增强这类细胞诱导FOXP3+ Treg细胞的能力。相反，当EPOR缺失时，外周淋巴结迁移性cDC1和脾脏CCR7+ cDC1会通过上调参与MHC II类、I类介导的抗原呈递、交叉呈递及共刺激相关基因，实现免疫原性成熟。

此外，cDC1中EPOR的缺失可增强抗肿瘤T细胞免疫，具体表现为增加肿瘤引流淋巴结中肿瘤抗原特异性CD8+ T细胞的前体耗竭细胞生成，并支持其在肿瘤内的存活，同时减少肿瘤内的Treg细胞，从而抑制肿瘤生长。因此，通过靶向cDC1上的EPOR来诱导或抑制T细胞免疫耐受，有望为多种疾病的治疗提供新方向。