禁食通过激活压力激素提升乳腺癌治疗效果

激素受体阳性（HR+）乳腺癌占所有乳腺癌确诊病例的75%，内分泌治疗是HR+乳腺癌患者在辅助治疗和转移性治疗中的主要手段。然而，标准内分泌治疗的疗效受到原发性或获得性耐药的限制。在动物模型中，周期性禁食可增强内分泌治疗对HR+乳腺癌的疗效并延缓获得性治疗耐药。临床研究表明，仅喝水禁食或模拟禁食饮食（FMD，一种低热量、低蛋白、低糖的素食饮食，可重现禁食的代谢效应）在乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肺癌和妇科癌症等不同肿瘤类型患者中是可行且安全的。

此前研究发现禁食可增强HR+乳腺癌内分泌治疗的疗效，但其潜在机制尚不清楚。此外，辅助内分泌治疗方案需要连续每日治疗5至10年，使得内分泌治疗期间长期联合饮食干预的依从性极具挑战性。本研究旨在探究禁食增强他莫昔芬（TMX，一种常用内分泌治疗药物）疗效的生物学机制，以寻找能模拟禁食或FMD有益作用的治疗策略，从而可能替代禁食或FMD用于HR+乳腺癌患者。

禁食可重编程癌症表观基因组：在移植了人类HR+乳腺癌细胞系MCF7的小鼠中，每周48小时禁食周期与TMX联合使用时显示出协同的体内抗肿瘤效果。对收集的肿瘤材料进行多组学分析（包括转录组学、蛋白质组学、免疫组化以及H3K27ac和多种转录因子的ChIP-seq）发现，与单独使用TMX或禁食相比，TMX联合禁食处理的肿瘤发生了深刻的表观基因组重编程。H3K27ac活性增强子/启动子谱分析显示，禁食降低了AP-1转录因子家族成员（已知可促进乳腺癌生长和增殖）的占据，同时增加了雌激素受体α（ERα）、糖皮质激素受体（GR）、孕激素受体（PR）和雄激素受体（AR）等类固醇激素受体（SHRs）的占据，这些SHRs在ERα+乳腺癌中起肿瘤抑制作用。

禁食可激活肿瘤内GR和PR：免疫组化分析显示，禁食（单独或与TMX联合）显著增加了GR的核定位（GR激活的典型表现）。ChIP-seq分析证实禁食增强了GR和PR的染色质结合。在小鼠中，禁食增加了血液皮质酮和孕酮水平；在接受FMD的乳腺癌患者中，血清皮质醇和孕酮水平也升高。禁食和FMD会降低小鼠和乳腺癌患者血液中的IGF1、胰岛素和瘦素水平（以下统称为禁食减少因子，FRFs）。重新引入这些FRFs会降低禁食对肿瘤生长的有益作用，并抑制TMX联合禁食处理小鼠中循环皮质酮和孕酮水平的升高。

禁食可激活GR应答基因：RNA-seq分析显示，TMX联合禁食抑制了细胞增殖通路（如MYC和E2F靶标）并降低了mTOR活性。泛癌GR活性基因签名证实，TMX联合禁食处理的肿瘤中GR转录活性增加，且受GR调控的肿瘤抑制基因ZBTB16显著上调。在FMD后的患者肿瘤样本中，GR和PR转录活性也增加，且GR活性与肿瘤增殖标志物呈负相关。

GR激活可模拟禁食效应：在MCF7细胞中敲除GR（GR-KO）后，TMX联合禁食的协同抗肿瘤作用消失。糖皮质激素激动剂地塞米松（Dexa）与TMX联合使用，在MCF7异种移植物、另一种HR+乳腺癌异种移植物模型（T47D）以及患者来源异种移植物（PDX）模型中均模拟了禁食联合TMX的抗肿瘤效果。与禁食不同，Dexa处理不会导致小鼠体重下降。治疗一个月后，停用Dexa联合TMX比单独禁食或单独TMX更能延缓肿瘤再生。在携带HR+肿瘤的免疫健全小鼠模型中，Dexa联合TMX显著延缓肿瘤生长、延长生存期，并降低部分免疫细胞群中PD-L1的表达，且未出现明显的免疫抑制。

综上，本研究表明，禁食（小鼠）和FMD（患者）可升高血液中皮质醇和孕酮水平，激活HR+乳腺癌细胞中的GR和PR，并将AP-1占据位点从活跃的表观遗传状态转变为受抑制的染色质状态。GR激活对于禁食增强乳腺癌内分泌治疗活性至关重要，糖皮质激素给药有望作为HR+乳腺癌内分泌治疗的辅助治疗手段。