美国药监局批准的药物或可解决不孕不育的一大主因

早发性卵巢功能不全（POI）是指卵巢无法正常成熟和释放卵子的疾病，影响约3%的40岁以下女性，通常会导致不孕。但一个研究团队今日在《科学》杂志上报告，一种已获批治疗肾病的药物未来或能帮助部分POI患者怀孕。

在对小鼠卵巢组织和活体小鼠的研究中，这种名为非奈利酮的药物启动了含卵细胞小囊（即卵泡）的生长——这一过程在POI患者中常出现障碍。在小型临床试验中，服用该药物的POI患者能够产生可采集的成熟卵子，部分卵子已在实验室成功受精。目前虽尚无胚胎植入数据，但POI专家对初步结果感到振奋。牛津大学卵巢生理学家 Suzannah Williams 评价该研究“非常全面”。

正常月经周期中，激素会促使卵巢内的卵泡从微小颗粒发育为较大囊状结构，助力卵子成熟排卵。而POI患者通常缺乏较大的晚期卵泡，仅有少量微小卵泡，且这些小卵泡对常规 fertility drugs无反应，使得许多患者无法进行需要成熟卵子的体外受精（IVF）。

香港大学分子生殖生物学家 Kui Liu 团队为解决这一问题，筛选了1200多种FDA批准药物对小鼠卵巢细胞的作用，发现部分化合物能增加卵泡发育相关基因 KitL 的表达。非奈利酮因可口服、安全性良好被优先研究。该药物在慢性肾病治疗中通过减轻炎症和纤维化（组织硬化或瘢痕）发挥作用。

研究团队意外发现，非奈利酮对分离的小鼠卵泡无直接作用，提示其通过间接方式促进发育。用该药物培养小鼠整个卵巢，可促使小卵泡发育为较大卵泡；给老年雌性小鼠（卵泡发育较差）喂食或注射该药物，也能促进卵泡生长，且年轻小鼠用药后产仔数多于对照组。

研究还发现，非奈利酮会改变卵巢组织结构相关基因的活性，尤其降低胶原蛋白等细胞支架蛋白的基因表达。沉默胶原蛋白生成基因或用其他减少胶原蛋白的药物处理小鼠卵巢，均能改善卵泡发育。Liu 认为，减少胶原蛋白可通过疏松卵巢组织并改变分子信号促进卵泡发育，这与POI和纤维化（胶原蛋白过度沉积致组织硬化）的已知关联相符，且近期研究也表明减轻纤维化可能减缓卵巢衰老。

Williams 认为该研究符合POI研究关注卵泡环境而非卵泡本身的趋势，在老年小鼠中测试药物是“好主意”，因老年小鼠自然有更多胶原蛋白和较硬卵巢组织，无需人工干预改变其生物学特性。但阿德莱德大学 Rebecca Robker 提醒，研究未直接观察到卵巢纤维化，也未证明药物通过减少纤维化激活小卵泡，需谨慎解读。

在临床试验中，14名POI相关不孕女性服用非奈利酮长达7个月，超声显示均发育出晚期卵泡。部分患者后续使用 fertility drugs 后，7人成功采集到成熟卵子，3人通过IVF获得胚胎，目前尚无植入、妊娠或分娩数据。该试验无对照组，虽POI患者偶尔可自然怀孕，但Williams认为已有FDA批准的药物是“巨大优势”，前景可期。

专家强调需长期观察非奈利酮对卵巢的影响：若激活大量卵泡可能导致卵子快速耗尽（晚期卵泡卵子存活时间短）。尽管小鼠实验未发现对卵子质量、生育力或幼仔发育的负面影响，仍需排除对孕妇或胎儿的潜在危害。Liu 团队计划开展更大规模多中心临床试验，并研究其他初期筛选中显示潜力的FDA批准药物，“寻找更多可重利用的宝藏”。