白质病灶引发灰质炎症和突触丢失

本研究聚焦于神经退行性疾病中常见的白质局部损伤，首次系统揭示了其对远端灰质功能的直接影响及内在修复机制。传统观点认为白质损伤是继发于灰质病变或独立发生，但本研究通过在大鼠脑内构建解剖定位明确的橄榄小脑环路损伤模型（如注射溴乙锭诱导小脑脚局部脱髓鞘），发现：第一，白质损伤会迅速引发上游灰质（下橄榄核）神经元活动显著且短暂降低（约7天达最低点），同时伴随小胶质细胞活化、突触丢失及小胶质细胞对突触的吞噬增加；第二，这些灰质变化并非有害，而是髓鞘再生所必需的“再生性可塑性”过程——当人为抑制灰质小胶质细胞（如局部给予PLX5622药物）时，白质髓鞘再生严重受阻；反之，若髓鞘再生失败（如用EdU阻断少突胶质前体细胞增殖），则灰质小胶质活化与突触丢失将转为慢性持续状态，模拟出神经退行性疾病中典型的低度慢性神经炎症。进一步研究发现，这一过程始于神经元线粒体重塑（如线粒体融合增强以提升能量供应）及神经元-小胶质细胞间ATP信号减弱，从而触发小胶质细胞向神经元胞体迁移并发挥保护性调控。该机制在不同损伤模型（溶血卵磷脂、血管闭塞）、不同脑区（胼胝体、扣带回）及不同物种（大鼠、小鼠）中均被证实，且随衰老而衰退——老年大鼠小胶质细胞基线活化但无法响应损伤，导致再生失败。综上，本研究颠覆了白质与灰质病变相互独立的传统认知，提出“白质完整性通过灰质小胶质细胞动态调控来保障神经功能”的新范式，强调促进髓鞘再生不仅是保护轴突，更是打断慢性神经炎症恶性循环的关键治疗策略。