一种新药让抗癌药“安罗替尼”更有效

安罗替尼是一种多靶点抗血管生成药，已在晚期卵巢癌一线维持治疗中展现出良好前景（中位无进展生存期达19.58个月），但患者疗效差异大，部分人很快出现耐药。为破解这一难题，研究人员收集了18名参与临床试验（NCT04807166）的卵巢癌患者治疗前的肿瘤组织，通过全外显子测序（WES）和RNA测序（RNA-seq）进行“多组学”分析，并将患者分为敏感组（12人，无进展生存期≥12个月）和耐药组（6人，<12个月）。分析发现：耐药组肿瘤的同源重组修复（HRR）通路和Notch信号通路活性明显升高，尤其是关键DNA修复蛋白RAD51表达显著增高；而敏感组则更常出现VEGFR相关基因突变，提示其对靶向血管生成更敏感。进一步在细胞系、患者来源类器官（PDO）和小鼠模型中验证：RAD51抑制剂RAD51-IN-1与安罗替尼联用，能强力协同杀伤耐药肿瘤细胞——它通过阻断RAD51蛋白形成修复丝结构，削弱DNA同源重组修复能力，导致DNA损伤累积，从而大幅提升肿瘤细胞对安罗替尼的敏感性；相比之下，Notch抑制剂FLI-06虽也有协同作用，但效果弱于RAD51-IN-1。动物实验证实，安罗替尼联合RAD51-IN-1可显著缩小肿瘤体积，且未引起肝、肾、心等主要器官毒性。值得注意的是，RAD51高表达仅与安罗替尼耐药相关，与另一种常用抗血管药贝伐珠单抗的疗效无关，说明这是安罗替尼特有的耐药机制。综上，该研究首次揭示RAD51介导的DNA修复增强是卵巢癌安罗替尼耐药的关键原因，并证实靶向RAD51是安全有效的逆转策略，为后续开展个体化联合治疗临床试验奠定了坚实基础。