一种蛋白质加剧糖尿病：它会削弱免疫系统的“调节员”功能

1型糖尿病（T1D）是一种自身免疫性疾病，其特征是胰腺β细胞被逐渐破坏，导致胰岛素绝对缺乏，而调节性T细胞（Treg细胞）功能不足被认为是T1D的关键驱动因素。半乳糖凝集素-3（Galectin-3）是β-半乳糖苷结合凝集素家族的成员，在多种自身免疫病中通过调节免疫细胞功能和放大炎症反应促进疾病进展。然而，其在T1D中的具体作用尚不明确。

本研究首先检测了234例T1D患者、106例一级亲属（包括76例胰岛自身抗体阴性和30例阳性）以及132例健康对照者的血清Galectin-3水平。结果显示，T1D患者和一级亲属的血清Galectin-3水平显著高于健康对照，且与空腹血糖和糖化血红蛋白呈正相关。进一步研究发现，T1D患者外周血CD14+单核细胞中Galectin-3的mRNA表达上调，提示单核细胞是血清Galectin-3的主要来源。此外，T1D患者血清中脂多糖（LPS）水平升高，且与Galectin-3水平正相关，而LPS可刺激单核细胞/巨噬细胞分泌Galectin-3，这可能与T1D患者肠道通透性增加导致的内毒素易位有关。

在非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中，研究发现随着胰岛炎的进展，小鼠循环和胰岛中的Galectin-3水平升高，且主要由胰岛巨噬细胞表达。通过CRISPR-Cas9技术构建Galectin-3基因敲除（Galectin-3−/−）NOD小鼠，发现其糖尿病发病率显著降低（30周龄时从60.0%降至12.5%），胰岛炎减轻，β细胞凋亡减少，且胰岛中Treg细胞比例升高，CD8+ T细胞的细胞毒性降低。

体外实验表明，重组Galectin-3蛋白可抑制 naive CD4+ T细胞向Treg细胞分化，减少Treg细胞分泌IL-10和TGF-β等细胞因子，削弱其对CD8+ T细胞的抑制功能。机制上，Galectin-3通过与Treg细胞表面的淋巴细胞活化基因3（LAG3）结合，抑制MEK/ERK信号通路，从而阻碍Treg细胞的分化和功能。

此外，使用Galectin-3特异性抑制剂TD139（处于1/2期临床试验的小分子药物）治疗NOD小鼠，可显著延迟糖尿病发病，降低发病率（30周龄时从50.0%降至20.0%），改善血糖耐量，减少胰岛炎和β细胞破坏，并增加胰岛Treg细胞比例，降低CD8+ T细胞的细胞毒性。

综上所述，本研究表明循环Galectin-3是T1D的潜在生物标志物，其通过抑制Treg细胞的分化和功能加重胰岛自身免疫和β细胞损伤，而Galectin-3抑制剂TD139有望成为治疗T1D的候选药物。