基因编辑“改造”免疫细胞，成功清除恶性白血病

这种名为BE-CAR7的首创基因疗法，依靠碱基编辑的免疫细胞来攻击历史上难以有效治疗的T细胞白血病类型。碱基编辑是CRISPR的一种先进形式，能在活细胞内高精度改变单个DNA碱基。2022年，大奥蒙德街医院（GOSH）和伦敦大学学院（UCL）的研究人员用该技术治疗了来自莱斯特的13岁女孩阿莉莎，这是全球首次将碱基编辑疗法用于患者。此后，GOSH和国王学院医院（KCH）又对8名儿童和2名成人进行了该治疗。

临床试验结果显示出较高的缓解率：早期临床试验结果发表于《新英格兰医学杂志》，并在第67届美国血液学会年会上分享。研究团队报告的主要结果包括：82%的患者接受BE-CAR7后达到深度缓解，得以在无明显疾病的情况下进行干细胞移植；64%的患者仍无白血病，最早接受治疗的患者现已无病且停止治疗三年；低血细胞计数、细胞因子释放综合征和皮疹等副作用在预期范围内且可控，尽管最高风险与免疫系统重建期间的病毒感染有关。

CAR-T细胞免疫疗法已成为多种血癌的重要治疗选择。其过程是改造患者的T细胞，使其携带一种名为嵌合抗原受体（CAR）的定制蛋白，该受体帮助改造后的细胞识别癌细胞上的独特标记或“旗帜”并将其破坏。为起源于T细胞的白血病开发CAR-T细胞疗法尤其困难，因为治疗必须清除癌变T细胞，同时避免改造细胞相互攻击。

BE-CAR7 T细胞通过下一代不切割DNA的基因组编辑方法创建，降低了染色体损伤风险。研究人员使用基于CRISPR的工具，改变单个DNA碱基来重编程细胞。2022年，这些编辑使团队能够生产“通用”CAR-T细胞库，可用于不同患者并识别和攻击T细胞白血病。本研究中，通用CAR-T细胞来自健康供体的白细胞，改造步骤在GOSH的洁净室设施中进行，使用定制RNA、mRNA和慢病毒载体，通过团队先前改进的自动化系统完成。关键步骤包括：移除现有受体，使供体细胞可储存并用于任何患者，无需配型，创建“通用”T细胞；移除识别T细胞的CD7标记——若不移除CD7，旨在杀死T细胞的T细胞会“友军相残”；移除第二个标记CD52——防止用于抑制免疫系统的强效抗体药物清除改造细胞；添加能检测白血病T细胞上CD7的嵌合抗原受体（CAR）——一种灭活病毒提供额外DNA指令，使细胞能找到并攻击CD7阳性白血病细胞。

患者接受碱基编辑CAR-T细胞后，改造细胞会迅速定位并清除体内包括癌细胞在内的T细胞。若一个月内白血病被清除，患者随后接受骨髓移植，在接下来的几个月内重建功能性免疫系统。

领导该研究的伦敦大学学院细胞与基因治疗教授、GOSH荣誉顾问免疫学家瓦西姆·卡西姆教授表示：“我们之前已展示了精准基因组编辑治疗儿童侵袭性血癌的良好结果，此次更多患者的数据证实了这类治疗的效果。我们已证明，通用型或‘现成’碱基编辑CAR-T细胞能寻找并摧毁极难治疗的CD7+白血病。”他补充道：“医院和大学的多个团队参与其中，所有人都为患者清除疾病感到高兴，但同时也深知部分儿童的结果未达预期。这些治疗强度大且困难——患者和家属慷慨地认识到从每次经历中尽可能学习的重要性。”

GOSH骨髓移植顾问、研究调查员罗布·基耶萨博士称：“尽管大多数T细胞白血病儿童对标准治疗反应良好，但约20%可能无反应。正是这些患者迫切需要更好的选择，本研究为所有确诊这种罕见但侵袭性血癌的患者提供了预后改善的希望。看到阿莉莎日益康复令人难以置信，这证明了她的坚韧和大奥蒙德街医院众多人员的奉献。骨髓移植、血液科、病房工作人员、教师、游戏师、物理治疗师、实验室和研究团队等的协作对支持患者至关重要。”KCH血液科顾问黛博拉·亚洛普博士表示：“我们看到清除看似无法治愈的白血病的显著效果——这是一种非常强大的方法。”

该试验由GOSH赞助，获医学研究理事会、威康信托和英国国家卫生与保健研究所（NIHR）支持。符合NHS治疗条件且有兴趣参与的患者应咨询其医疗团队。GOSH慈善机构还承诺资助另外10名T-ALL患者的治疗，这笔超200万英镑的投资有助于扩大试验准入，并为GOSH慈善机构旨在推进尖端研究的新儿童癌症中心筹款活动贡献力量。

现年16岁的阿莉莎·塔普利是全球首位接受碱基编辑细胞疗法的人。2021年5月，她因数月反复病毒感染和疲劳被诊断为T细胞白血病，化疗和首次骨髓移植等标准治疗无效，研究团队提出试验性治疗时，已开始讨论姑息治疗。2022年，她的白血病已无法检测到并持续监测，现已进入长期随访，完全投入与朋友的日常生活。她说：“我选择参与研究是因为觉得即使对我无效，也可能帮助他人。多年后，我们知道它成功了，我现在很好。我做了所有青少年该做的事：航海、离家参加爱丁堡公爵奖活动，甚至上学——这在我生病时是奢望。我不把任何事视为理所当然。接下来我想学开车，最终目标是成为研究科学家，参与下一个能帮助像我这样的人的重大发现。”