61.9万人血液代谢物的基因分析

本研究对爱沙尼亚生物银行（EstBB）和英国生物银行（UKBB）共61.9万名参与者（最大样本量达619,372人）的血液代谢物进行了大规模全基因组关联分析（GWAS），系统考察了249种由核磁共振（NMR）技术检测的代谢物（涵盖脂蛋白、氨基酸、有机酸等）。研究共识别出88,127个常见及低频基因位点-代谢物关联信号，覆盖8,398个基因位点，并进一步通过精细定位、全表型共定位和顺式孟德尔随机化等方法深入解析其生物学意义。

研究关键发现包括：（1）首次系统揭示低频变异（次要等位基因频率MAF在0.1%-1%之间）的重要价值——这类变异占所有高置信度精细定位信号的19.4%，且其中23.1%被预测为影响蛋白质功能的错义或剪接变异，远高于常见变异（11.5%），说明它们更可能直接指向致病基因和机制；（2）针对支链氨基酸（BCAA）代谢通路，研究发现常见变异与罕见变异共同汇聚于同一通路（如BCAT2、BCKDHA、BCKDK等基因），但顺式孟德尔随机化分析表明，靶向抑制BCKDK激酶以降低BCAA水平，很可能无法降低2型糖尿病风险，这为相关药物研发提供了重要警示；（3）发现血液乳酸水平与肺栓塞风险存在强遗传共定位，且该关联通过GP6、GRK5和ZFPM2三个基因位点介导；进一步分析显示，乳酸升高很可能是血小板激活的“生物标志物”，而非直接致病因素——因为血小板活化时会将葡萄糖转化为乳酸，因此乳酸水平上升反映的是血小板功能异常，这一发现有助于理解肺栓塞的发病机制并指导临床风险分层。

研究同时指出当前方法的局限性：样本中欧洲血统人群占比高达97%，其他族群信号检出能力不足；全基因组孟德尔随机化结果易受代谢物间广泛遗传相关性和水平多效性干扰，不宜直接解读为因果关系；而顺式孟德尔随机化虽更稳健，但也需结合通路知识谨慎解读。最后，研究团队已将全部汇总统计结果公开，供全球科研人员免费查询使用。