基因筛查发现BAP1是CDK4/6抑制剂的“致命搭档”

原发性肝癌（包括肝细胞癌和肝内胆管癌）是一种高度异质性且临床侵袭性强的恶性肿瘤，尽管治疗取得了一些进展，但针对肝癌的靶向治疗仍难以实现持久应答。研究发现，约70%的肝细胞癌病例存在细胞周期相关基因（如CDKN2A、CCND1）的改变，导致细胞周期信号持续激活，这使得这些患者可能适合细胞周期靶向治疗。CDK4/6抑制剂在临床前研究中显示出抑制肝癌细胞增殖的效果，且在乳腺癌等癌症中已获FDA批准，但内在和适应性耐药极大限制了其疗效，尤其是非遗传适应性耐药机制尚未完全明确。

本研究通过整合全基因组CRISPR筛选、转录组、表观基因组和蛋白质组等多组学分析方法，探究肝癌对CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）耐药过程中的染色质重编程机制。结果发现，BAP1（BRCA1相关蛋白1）是耐药的核心介导因子。BAP1作为多梳抑制性去泛素化酶（PR-DUB）复合体的催化亚基，能特异性去除组蛋白H2A第119位赖氨酸的单泛素化修饰（H2AK119ub），从而调控染色质可及性和基因表达。

具体而言，持续的CDK4/6抑制会触发BAP1依赖的染色质重塑，诱导干细胞样表观状态。BAP1通过去除TCF4启动子区域的H2AK119ub修饰，激活WNT信号通路和上皮-间质转化（EMT）信号，增强肿瘤细胞的可塑性和在治疗压力下的存活能力。在细胞实验、小鼠异种移植模型及患者来源类器官（PDO）中，无论是基因敲除还是药物抑制BAP1，均能显著提高CDK4/6抑制剂（如阿贝西利）的疗效，减少肿瘤生长并抑制细胞增殖标志物（如Ki-67和磷酸化RB）的表达。

进一步研究表明，BAP1的表达水平与CDK4/6抑制剂的敏感性相关：低BAP1表达的肝癌患者对药物更敏感，且总生存期更长。在乳腺癌中也观察到类似结果，低BAP1表达与CDK4/6抑制剂的临床应答改善相关。这些发现揭示了BAP1通过表观遗传重编程调控肿瘤可塑性和适应性耐药的关键作用，并提示联合靶向BAP1和CDK4/6可能是克服CDK4/6i耐药的有效策略，为肝癌等实体瘤的治疗提供了新方向。