标签: 合成致死

二十年前，科学家发现PARP抑制剂能特异性杀死携带BRCA1/2基因突变的癌细胞，这一‘合成致死’原理催生了首个基于遗传生物标志物（胚系BRCA突变）选择的靶向抗癌药，显著延长了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌患者的生存期，并改善生活质量。

标签: BRCA基因突变 PARP抑制剂 合成致死 同源重组修复 靶向治疗

癌细胞如何通过非遗传机制逃避细胞周期抑制仍不明确。本研究结合全基因组CRISPR筛选及多组学分析，发现肝胆癌细胞中一条表观遗传通路驱动对CDK4/6抑制剂的适应性耐药。持续CDK4/6抑制触发BAP1依赖的染色质重塑，诱导干细胞样表观状态。BAP1通过去除TCF4启动子的H2AK119ub修饰，激活WNT和EMT信号，增强细胞可塑性和治疗下存活。抑制BAP1显著提升阿贝西利在小鼠模型和患者类器官中的疗效，为克服CDK4/6i耐药提供新策略。

标签: BAP1 合成致死 肝胆癌 表观遗传重编程

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）恶性程度高且现有治疗效果有限。研究发现ATM-TRMT10A-BRCA1轴调控DNA修复及PARP抑制剂敏感性，TRMT10A在mCRPC中被USP10稳定。联合抑制PARP与USP10（如用spautin-1）对无BRCA突变患者有潜在疗效。

标签: ATM-TRMT10A-BRCA1轴 PARP抑制剂 USP10 合成致死 转移性去势抵抗性前列腺癌