选择性促进GTP释放的药物可延长止痛药效果

G蛋白偶联受体（GPCR）通常被认为是鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），能催化G蛋白从结合GDP转为结合GTP，从而激活G蛋白，这一过程传统上被认为是单向的。但本研究发现，这一交换功能是双向的——激动剂可选择性地与促进GTP释放的活性状态结合。

研究以μ阿片受体（MOR）为对象，发现多种激动剂在促进GTP结合和GTP释放这两种功能上的亲和力存在差异，其中两种新激动剂（命名为muzepan1和muzepan2）对GTP释放表现出显著偏好。在细胞实验中，通过检测非水解性GTP类似物GTPγS的结合和释放，证实这些激动剂在MOR及其他GPCR（如κ阿片受体、5-HT1A受体等）中，对GTP结合和释放的效能与 potency存在差异。

在小鼠模型中，muzepan1和muzepan2在亚有效剂量下（本身几乎无镇痛作用），能增强并延长吗啡和芬太尼的镇痛效果（通过热板实验和热水甩尾实验评估）。例如，低剂量muzepan1与吗啡合用，其镇痛效果的曲线下面积（AUC）显著大于两药单独作用的叠加效应，并能将吗啡的半数有效剂量（ED50）降低约两倍。与芬太尼合用时，muzepan1能显著延长其镇痛持续时间。

关键的是，这些化合物不加重阿片类药物的副作用。在呼吸和心率监测中，低剂量muzepan1与芬太尼合用，对动脉血氧饱和度和心率的影响与芬太尼单独使用时无差异；即使高剂量muzepan1本身有轻微呼吸抑制和心动过缓，与芬太尼合用时也未产生叠加副作用。

研究认为，激动剂对受体活性状态的选择性可能决定了G蛋白交换功能的偏好方向，进而影响下游效应器的作用动力学和选择性。这为分离阿片类药物的镇痛作用与副作用提供了新策略，有望开发更安全的镇痛药。