隐藏的线粒体DNA损伤或是疾病的关键线索

线粒体拥有自身的遗传物质，即线粒体DNA（mtDNA）。这种遗传密码对细胞能量生成以及细胞内外重要信号传递至关重要。尽管科学家早就知道mtDNA易受损伤，但其生物学细节尚未完全明晰。这项新研究发现了一个特定的损伤源：谷胱甘肽化DNA（GSH-DNA）加合物。

加合物是一种大分子化学附着物，当某种化合物（如致癌物）直接与DNA结合时形成。当细胞无法修复这类损伤时，可能发生突变，疾病风险也会增加。

线粒体DNA极易受损。研究团队在培养的人类细胞实验中发现，这些GSH-DNA加合物在mtDNA中的积累量高达核DNA的80倍。这种巨大差异凸显了mtDNA对这类损伤的易感性。

该研究的资深作者、加州大学河滨分校化学副教授赵琳琳指出，mtDNA仅占细胞总DNA的1%-5%。它呈环状结构，包含37个基因，且完全由母亲遗传。相比之下，核DNA（nDNA）呈线性，由父母双方共同遗传。

赵琳琳表示：“mtDNA比nDNA更容易受损。每个线粒体都有多个mtDNA拷贝，这提供了一定的备份保护。但mtDNA的修复系统不如核DNA的修复系统强大高效。”

该研究的第一作者、赵琳琳实验室的博士生陈昱瑄将线粒体比作细胞的“发动机”和“通讯中心”。

陈昱瑄说：“当发动机的‘使用手册’——mtDNA——受损时，并不总是像拼写错误那样的突变。有时，它更像是一张粘在书页上的便利贴，让人难以阅读和使用。这就是这些GSH-DNA加合物的作用。”

粘性DNA损伤如何影响细胞功能？科学家观察到，随着这些粘性损伤的积累，它们会干扰线粒体的正常活动。用于产生能量的蛋白质减少，而参与应激反应和线粒体修复的蛋白质增加，这表明细胞在试图抵消损伤。

研究团队还借助先进的计算机建模来了解加合物如何影响mtDNA的结构。

陈昱瑄说：“我们发现这些粘性‘标签’实际上会使mtDNA的柔韧性降低、刚性增加。这可能是细胞‘标记’受损DNA以便清除的一种方式，防止其被复制和传递。”

对压力、免疫和疾病的意义重大。赵琳琳表示，GSH-DNA加合物的发现为研究受损mtDNA如何在体内充当警告信号创造了新机会。

他说：“线粒体问题以及与受损mtDNA相关的炎症已被证实与神经退行性疾病、糖尿病等疾病有关。当mtDNA受损时，它可能会从线粒体中逃逸，引发免疫和炎症反应。我们发现的这种新型mtDNA修饰可能为理解其如何影响免疫活动和炎症开辟新的研究方向。”

赵琳琳和陈昱瑄与来自加州大学河滨分校和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家合作开展了这项研究。该研究得到了美国国立卫生研究院和加州大学河滨分校的资助。