乳腺癌耐药性的两大“帮凶”：基因重组修复缺陷与单倍剂量缺失

本研究通过整合分析5800多名乳腺癌患者的临床与基因组数据，揭示了胚系（遗传性）与体细胞（后天获得）基因变异如何共同影响肿瘤演化和治疗耐药。研究发现：携带BRCA2胚系致病突变的患者，其肿瘤中RB1基因常处于“半合子缺失”状态（即仅剩一个正常拷贝），这大大降低了RB1完全失活所需的进化门槛；同时，BRCA2缺陷导致的同源重组修复缺陷（HRD）又加速了第二个RB1突变的发生。两者叠加，使这类患者在一线使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时，极易快速产生RB1功能丧失突变，从而出现耐药、疾病进展快、无进展生存期显著缩短。在临床数据和多种小鼠模型中均证实：此类患者对CDK4/6抑制剂普遍耐药，且治疗后普遍存在Rb蛋白丢失；而PARP抑制剂则能有效控制病情，疗效明显优于CDK4/6抑制剂。因此，研究建议：对于携带BRCA2胚系突变的激素受体阳性乳腺癌患者，应优先考虑将PARP抑制剂作为一线治疗，以阻断RB1丢失这一耐药通路，延长治疗有效时间。该发现也提示，治疗前检测RB1的等位基因状态（如是否为半合子缺失）和HRD状态，可精准预测CDK4/6抑制剂疗效及耐药风险，为个体化治疗提供新依据。