免疫抑制型巨噬细胞决定衰老细胞对肿瘤发展的影响

细胞衰老在肿瘤发展中的作用一直存在争议。衰老细胞是指细胞周期终止停滞且具有独特分泌表型的细胞，它们既能抑制也能促进肿瘤生长，具体取决于疾病阶段。为研究这一问题，研究人员开发了一种名为SuSe（自杀性衰老）的小鼠模型，该模型能监测并选择性清除高表达细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p16和白细胞介素-6（IL-6）的细胞。将SuSe小鼠与小鼠乳腺肿瘤病毒-多瘤病毒中间T抗原（MMTV-PyMT）乳腺癌模型杂交后，功能研究发现：在肿瘤早期和晚期病变中清除衰老细胞（即衰老细胞清除术），分别会加速和减缓肿瘤生长及转移。
早期清除衰老细胞导致肿瘤加速生长的原因是免疫抑制性、促肿瘤巨噬细胞的扩张。其中，C-C趋化因子配体2（CCL2）被确定为维持这些巨噬细胞招募和存活的关键自分泌趋化因子。而清除这些巨噬细胞后，衰老细胞清除带来的不良影响被逆转，即使在肿瘤早期，衰老细胞清除术也能发挥抗肿瘤作用。
研究通过单细胞转录组学等方法发现，早期清除衰老细胞会导致肿瘤微环境中巨噬细胞和内皮细胞增多，而T细胞、B细胞等免疫细胞浸润减少。进一步实验显示，这些巨噬细胞多为表达甘露糖受体C型1（MRC1/CD206）的免疫抑制性促肿瘤巨噬细胞。使用氯膦酸盐清除巨噬细胞或用抗体阻断CCL2，均可减少巨噬细胞浸润，增加CD8+ T细胞等免疫细胞浸润，从而逆转早期衰老细胞清除带来的促肿瘤效应，使肿瘤生长减缓、转移减少。
这些结果表明，靶向免疫抑制性巨噬细胞有望在保留衰老细胞清除术益处的同时，减轻其不良反应，为肿瘤治疗提供新策略。