新药组合提升高危神经母细胞瘤复发患儿的治疗效果

神经母细胞瘤是儿童常见的实体瘤之一，其中高危型神经母细胞瘤（HRNB）恶性程度高、转移能力强，尽管采用化疗、手术、放疗等综合治疗，仍有超过半数患者会复发，且复发后5年生存率仅约10%。化疗耐药是导致预后不佳的关键原因，其中非遗传性耐药机制（如JNK通路受损）是重要因素——JNK通路是许多化疗药物诱导癌细胞凋亡的必要途径，当该通路功能受损时，癌细胞对常规化疗药物敏感性显著下降。

为解决这一问题，研究团队结合JNK激活的数学模型与针对儿童肿瘤的药物筛选，寻找能不依赖JNK通路诱导凋亡的药物。通过对神经母细胞瘤细胞系的分层研究，发现罗米地辛（一种HDAC抑制剂）和高三尖杉酯碱（蛋白质翻译抑制剂）等药物可独立于JNK通路发挥作用。进一步研究表明，这些JNK非依赖性药物与常规化疗药物（如拓扑替康、阿霉素）的协同效应，并非源于直接作用靶点的差异，而是因为它们利用了凋亡网络中的不同组件——例如，罗米地辛通过降低Bcl-xL蛋白水平，而常规化疗药物通过降解MCL-1蛋白，二者从不同环节促进凋亡。

在患者来源的异种移植（PDX）模型中，将JNK非依赖性药物（如罗米地辛）加入现有化疗方案（如TOTEM、IT）显著提升了治疗响应。例如，在复发模型中，罗米地辛联合拓扑替康的疗效与高剂量拓扑替康单药相当，但毒副作用更低；联合IT方案时，中位生存期从39天延长至48天。此外，在模拟临床 salvage治疗的三药联合方案中（如用罗米地辛替代TVD方案中的长春新碱或阿霉素），癌细胞凋亡率和小鼠生存期均优于传统方案，且未增加毒性。

该研究提示，在复发高危神经母细胞瘤的化疗方案中，纳入JNK非依赖性药物可通过优化凋亡网络利用来改善疗效，为临床治疗提供了新策略。未来或需开发更特异的HDAC抑制剂（如PROTACs）以减少毒副作用，进一步提升治疗效果。