瘙痒基因影响大脑细胞的“物流中心”并加剧神经退行性疾病

蛋白质稳态对细胞健康至关重要，其失衡是阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的共同特征。尽管这些疾病症状各异，但研究表明它们可能存在共同的病理基础。高尔基体碎片化是这些疾病的早期常见现象，但其背后的共同机制尚不明确。

本研究发现，E3泛素连接酶ITCH（Itchy同源物）是调控蛋白毒性的关键因子，其主要作用是诱导高尔基体碎片化。在疾病状态下，ITCH的积累会导致顺式和反式高尔基体网络均发生碎片化，进而破坏蛋白质分选过程并损害溶酶体功能。溶酶体是负责降解错误折叠蛋白的重要细胞器，ITCH依赖的溶酶体功能障碍会削弱对多种神经退行性疾病相关错误折叠蛋白的清除能力。实验显示，在哺乳动物神经元和果蝇神经退行性模型中，抑制ITCH均可减轻蛋白毒性。

进一步研究发现，ALS和AD患者中ITCH的积累与泛素特异性蛋白酶USP11的上调有关。USP11通过去泛素化作用稳定ITCH，阻止其被降解。这些结果揭示了一条调控高尔基体完整性并促进神经退行性疾病发生的致病通路：USP11上调→ITCH去泛素化并稳定积累→高尔基体碎片化→蛋白分选异常和溶酶体功能受损→错误折叠蛋白清除障碍→蛋白毒性增强→神经退行性疾病进展。

该研究不仅为理解高尔基体碎片化在神经退行性疾病中的作用提供了新视角，还发现USP11-ITCH轴可能成为相关疾病治疗的潜在靶点。