淋巴基因表达有助于保护大脑的免疫细胞发挥作用

阿尔茨海默病（AD）与小胶质细胞的多种表型变化相关，可导致小胶质细胞呈现不同状态，包括保护性状态（旨在清除淀粉样蛋白和保护神经）和有害性状态（与小胶质细胞驱动的神经炎症及毒性相关）。这些相反状态伴随着广泛的基因表达变化，表明小胶质细胞中特定的转录程序可能控制其神经保护或神经毒性功能。

本研究发现，小胶质细胞的神经保护状态由转录因子PU.1的表达降低所调控。PU.1是一种非经典先锋转录因子，作为髓系和淋巴系细胞分化的主要调节因子。在AD模型（5xFAD小鼠）中，研究识别出疾病相关小胶质细胞（DAM）的一个亚群，其PU.1表达较低（PU.1low），且优先与淀粉样斑块共定位，随疾病进展数量增加。这种PU.1low小胶质细胞在斑块处的存活不依赖于小胶质细胞生存受体CSF1R，且其形成依赖于SYK-PLCγ2信号通路——当该通路被阻断（如敲除SYK或PLCγ2），PU.1low小胶质细胞数量显著减少。

进一步研究显示，PU.1表达降低会促使小胶质细胞表达淋巴样受体蛋白（如CD28、PD-1、PD-L1等）。通过基因工程改变小鼠小胶质细胞中PU.1的表达水平发现，降低PU.1可在不依赖淀粉样蛋白病理的情况下重现PU.1low斑块相关小胶质细胞的淋巴样基因特征，且这些小胶质细胞的染色质可及性模式更接近T细胞。在5xFAD小鼠中，降低小胶质细胞PU.1表达能增强小胶质细胞与斑块的相互作用，减少神经毒性相关基因（如I型干扰素刺激基因、补体基因）表达，降低淀粉样蛋白负荷、增强斑块 compactness，减少致病性Tau聚集，保护突触完整性和认知功能，并延长小鼠寿命。

此外，研究聚焦于淋巴样受体CD28（T细胞共刺激信号蛋白）的作用。CD28在小鼠和人类小胶质细胞中均由PU.1下调及斑块相关信号诱导表达。尽管CD28仅在5xFAD小鼠脑内小部分小胶质细胞中表达，但小胶质细胞特异性缺失CD28会增加淀粉样斑块负荷，并导致约30%的小胶质细胞呈现广泛的促炎I型干扰素反应。这表明CD28+PU.1low小胶质细胞可能通过抑制神经炎症和斑块扩散发挥保护作用。

综上，本研究提出模型：小胶质细胞向神经保护状态的转变依赖于免疫调节淋巴样受体蛋白的表达，其可能以类似T细胞调节的方式控制小胶质细胞活性。PU.1low表达淋巴样基因特征的小胶质细胞可能在小鼠和人类中均有助于神经保护，为通过促进保护性小胶质细胞功能开发AD免疫疗法提供了方向。