“模块化体内抗体-ADC点击疗法”逆转肿瘤耐药性

抗体-药物偶联物（ADC）通过将强效化疗药物精准递送到癌细胞，显著推动了癌症治疗发展。但现有ADC存在一个关键局限：它必须依赖单一靶点抗原（如HER2）的高且均匀表达才能起效；而现实中很多肿瘤中该抗原表达水平低、分布不均，甚至会因治疗而丢失，导致ADC失效或患者无法获益。为突破这一瓶颈，本研究开发了一种创新的‘抗体-ADC点击’策略。该策略分两步进行：先静脉注射一种经改造的靶向抗体（如抗EGFR抗体帕尼单抗），再注射另一种经改造的ADC（如抗HER2的DS-8201）。这两种分子携带能特异性‘配对反应’的化学基团（反式环辛烯TCO与四嗪Tz），进入人体后无需额外干预即可在肿瘤部位或血液中快速、精准地‘点击’结合，形成全新的功能性抗体-ADC复合物。实验证明，这种体内组装方式大幅提升了ADC在多种肿瘤模型中的效果：不仅增强了药物被癌细胞摄取和内化的过程，还显著提高了药物在肿瘤组织中的富集量，尤其对HER2表达极低（IHC 0分）、阴性或高度异质性的肿瘤同样有效。更重要的是，该策略成功逆转了对传统ADC的耐药性——在原本对DS-8201无反应的胃癌和胰腺癌模型中，点击疗法仍能强力抑制肿瘤生长并延长生存期。整个过程无需对现有抗体或ADC进行复杂基因改造，仅需对其表面进行简单化学修饰，因此具备良好的临床转化潜力。此外，研究人员还优化了修饰方法，实现了抗体上点击基团的‘定点’连接，进一步提升了药物一致性、降低了肝脏等非靶器官的蓄积，使疗法更安全可靠。总之，这是一种模块化、灵活且易于推广的新平台技术，有望让ADC惠及更多目前无法受益的癌症患者。