阿尔茨海默病在不同人群中的共同细胞特征

阿尔茨海默病（AD）是最常见的老年痴呆症，但以往研究多基于欧洲裔人群，其发现是否适用于其他族群尚不清楚。本研究创新性地采集了167名拉丁裔、非裔美国人和白人（非拉丁裔）捐赠者的死后脑组织，对前额叶皮层、颞上回和尾状核三个脑区进行了单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和染色质可及性测序（snATAC-seq）。研究发现，尽管不同人群在年龄、生活环境等方面存在差异，但多种脑细胞的异常变化却高度一致：一是特定小胶质细胞亚群（如GPNMB+小胶质细胞）在AD患者大脑皮层中明显增多，且与tau蛋白缠结严重程度和认知衰退速度密切相关；二是星形胶质细胞也呈现人群共有的区域特异性变化，例如SERPINH1+星形胶质细胞在尾状核中随淀粉样斑块增多而增加；三是某些神经元（如表达SST的GABA能神经元和表层谷氨酸能神经元）在所有人群中均显著减少，印证了其在AD中的脆弱性。此外，研究还突破了传统“离散聚类”的局限，采用连续性因子分析方法，发现了胶质细胞中未被聚类捕获、却与疾病强相关的基因表达模式——例如少突胶质细胞的某一因子与斑块和缠结负荷正相关，而另一因子则与认知衰退负相关。更值得注意的是，研究识别出六种全新的、跨越所有人群的认知障碍分子亚型，这些亚型无法通过常规病理检查（如斑块和缠结计数）区分，而是由独特的分子特征定义，提示AD并非单一疾病，而是多种分子路径导致的共同临床表型。总之，该研究不仅确认了AD中跨人群共享的核心细胞机制，也揭示了其内在的分子异质性，为未来开发普适性靶向药物和精准分型治疗奠定了重要基础。