能黏附膀胱壁并深入肿瘤的纳米药物，用于膀胱癌的化疗+免疫联合治疗

本文报道了一种专为膀胱癌设计的新型膀胱内给药纳米药物——巯基修饰的大肠杆菌膜包被聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）纳米颗粒（SH-EM-NP/EPI），用于高效化学-免疫联合治疗。传统膀胱内灌注疗法面临两大瓶颈：一是药物在膀胱内滞留时间极短（尿液排空后2小时内清除超90%），二是膀胱黏膜上皮屏障、黏液层及致密肿瘤间质严重阻碍药物进入肿瘤内部。针对此，该纳米药创新性地融合了三重功能：第一，表面巯基可与膀胱黏液蛋白中的二硫键发生动态可逆交换，形成牢固、耐尿液冲刷的共价黏附，大幅延长膀胱内滞留时间（24小时后残留量是对照组的2.5–5倍）；第二，细菌膜成分可激活膀胱上皮及肿瘤微环境中的Toll样受体（TLR）/NF-κB通路，上调基质金属蛋白酶（MMPs），从而降解紧密连接蛋白和胶原纤维，主动‘软化’肿瘤物理屏障，实现>2毫米的深层肿瘤渗透（远超现有纳米马达等技术）；第三，持续释放的化疗药表柔比星（EPI）诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡（ICD），释放危险信号分子（如CRT、HMGB1）和肿瘤抗原，而细菌膜本身作为天然免疫佐剂，协同促进树突状细胞成熟、增强T细胞活化，并逆转免疫抑制性微环境（如减少调节性T细胞、促进巨噬细胞向M1型转化）。在小鼠模型中，该疗法对非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌层浸润性膀胱癌（MIBC）均展现出卓越疗效，肿瘤抑制率分别达92.9%和92.1%。更关键的是，当与PD-L1免疫检查点阻断剂（αPD-L1）联用时，不仅能完全消除原位膀胱肿瘤，还能强力抑制远端转移灶（抑瘤率达93.4%），产生全身性‘远隔效应’。安全性评估显示，该纳米药局部刺激可控、可逆，全身毒性极低，且冻干粉剂型稳定，具备良好的临床转化前景。综上，该平台首次将长效黏附、主动穿透、化疗杀伤与免疫激活四效合一，为解决膀胱癌膀胱内治疗长期存在的滞留差、穿透浅、疗效弱、易复发等核心难题提供了全新策略。