细胞合力搭建微通道，让癌细胞无阻转移

癌症转移是癌症相关死亡的主要原因，但有效治疗策略仍有限。细胞外基质（ECM）是癌细胞从原发肿瘤扩散并定植远处器官时必须克服的第一道物理屏障。以往研究发现，癌细胞可通过基质金属蛋白酶（MMP）降解或力驱动重排ECM，形成微通道样的低阻力路径，但这些研究多聚焦于单个微通道的局部结构和癌细胞的独立活动，忽视了癌细胞间通过ECM进行的多细胞通讯及其对转移微通道集群的影响。

为探究这一问题，本研究结合长期活细胞成像、牵引力显微镜、原子力显微镜（AFM）、光镊技术、单细胞RNA测序（scRNA-seq）和理论建模，揭示了多细胞通讯如何塑造微通道结构及其背后机制。研究首先在人乳腺癌组织和三维（3D）体外模型中发现，侵袭性乳腺癌细胞（如MDA-MB-231）能生成大量微通道，并进一步将其重塑为相互连接的微通道网络。组织学分析显示，从导管原位癌（DCIS）到浸润性导管癌（IDC）阶段，胶原纤维逐渐排列成微通道样轨迹，数量增多、长度增加且宽度减小；体外培养中，随着时间推移（第3天孤立、第7天部分连接、第10天形成网状网络），微通道网络节点、连接和分支增多，稳定性、复杂性和冗余性提高。

功能实验表明，该网络能显著提升癌细胞迁移效率（速度、位移和直线性增加），并促进体内肺转移。机制上，研究发现相邻微通道间由重塑的胶原纤维束形成“力学桥”，不仅物理连接通道，还通过传递机械信号（如张力）引导通道交叉汇聚。AFM检测显示桥区域刚度更高（约3.4kPa），光镊测量到微通道边缘张力约0.9nN；体外施加机械刺激可诱导癌细胞沿桥方向迁移。

scRNA-seq分析识别出一群位于通道前端的“领头细胞”，其富集整合素-RhoA/YAP信号通路和基质金属蛋白酶14（MMP14），具备强机械转导和ECM降解能力。抑制细胞收缩（如用blebbistatin）或敲低MMP14会破坏网络形成，而激活RhoA的细胞优先占据通道前端。基于 agent 的模型进一步验证，细胞间相互作用力通过胶原桥传递，驱动微通道网络构建。

综上，本研究揭示了癌细胞通过胶原桥力学通讯自组织形成微通道网络的新机制，领头细胞凭借整合素-RhoA/YAP信号和MMP14主导这一过程。该“转移高速公路”为癌症无障碍扩散提供路径，为靶向桥形成或信号传递的癌症治疗提供了新思路。