纳米药精准狙击脂肪巨噬细胞PPAR，1周逆转糖耐量、4周减脂护肝！

肥胖已成为全球性健康问题，常引发糖尿病、心血管疾病和脂肪肝等并发症。这些病症与脂肪组织中巨噬细胞（AT MΦs）的异常增多及其促炎状态密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是调节巨噬细胞功能的关键分子，具有改善代谢紊乱的潜力。然而，传统药物难以精准作用于目标细胞，且可能产生副作用。

为解决这一问题，研究人员开发了一种基于葡聚糖的纳米药物D-PPAR，能够将PPARα/γ双重激动剂saroglitazar精准递送至脂肪组织中的巨噬细胞。实验在多种饮食诱导肥胖的小鼠模型中进行，包括雄性、雌性和去卵巢雌性小鼠，以模拟不同性别和激素状态的人群。

研究发现，经过一周治疗后，接受D-PPAR的小鼠脂肪组织巨噬细胞数量显著减少，但剩余的巨噬细胞内脂质积累增加，表明其吞噬和处理脂质的能力增强。同时，脂肪组织分泌的富含脂质的细胞外囊泡（EVs）也明显减少，这有助于缓解系统性炎症和胰岛素抵抗。

两周内，D-PPAR治疗组小鼠的葡萄糖耐量已恢复到瘦小鼠水平，早于体重变化，说明其改善代谢的作用独立于减重本身。四周后，小鼠出现明显的脂肪组织“褐变”现象——即白色脂肪转变为能燃烧能量的棕色样脂肪，表现为线粒体密度增加、解偶联蛋白UCP1和UCP2表达上升。这一过程能提高能量消耗，促进减肥。此外，肝脏脂肪堆积（脂肪肝）也显著减轻，肝内甘油三酯水平大幅下降。

与直接使用游离药物（F-PPAR）相比，D-PPAR的效果更显著，尤其是在降低体重、减少食物摄入和改善葡萄糖耐量方面。这得益于纳米载体的靶向性：30纳米大小的葡聚糖颗粒能高效富集在内脏脂肪组织，并被其中的巨噬细胞特异性摄取，从而在局部发挥更强的药效，同时减少了药物对心脏等非靶器官的暴露，潜在提高了安全性。

值得注意的是，这种治疗效果在不同性别和激素状态的小鼠中均有效，特别是在模拟绝经后女性的去卵巢小鼠中，体重下降尤为明显。这表明该疗法可能适用于广泛的肥胖人群，不受性激素水平的影响。

综上所述，这项研究展示了一种创新的靶向治疗策略。通过纳米技术将药物精准送达脂肪组织内的关键免疫细胞，不仅有效逆转了肥胖引起的多种代谢紊乱，如高血糖和脂肪肝，还通过促进脂肪褐变和调节细胞间通讯（如减少有害的细胞外囊泡），从根源上改善了代谢健康。由于所用材料和药物均已获FDA批准，该纳米药物具备良好的临床转化前景，有望成为治疗肥胖及相关代谢疾病的新选择。