阻断Netrin1蛋白，可增强胰腺癌对化疗的敏感性

胰腺导管腺癌（PDAC）恶性程度极高，5年生存率不足5%。其中局部晚期胰腺癌（LAPC）约占新发病例的30%，因肿瘤包绕重要血管而难以手术，目前缺乏有效治疗手段，标准化疗（如FOLFIRINOX）的中位无进展生存期仅6–10个月，且易产生耐药。本研究聚焦于一种名为Netrin1的胚胎期蛋白——它在多种癌症中被癌细胞“重新启用”，并驱动肿瘤发生EMT（即癌细胞从相对稳定的“上皮样”转变为更具侵袭性、易转移的“间质样”状态），这是导致化疗失败的关键机制之一。

研究人员开展了一项名为Lap-NET1的Ⅰb期临床试验：共纳入43名初治LAPC患者，接受mFOLFIRINOX联合Netrin1单抗NP137治疗（每两周一次，最多12个周期）。结果显示：该联合方案安全性良好，不良反应与单用mFOLFIRINOX相当；中位无进展生存期（PFS）为10.85个月，中位总生存期（OS）达16.43个月；尤为关键的是，23%的患者经治疗后成功接受了根治性手术（R0切除），这一比例远高于既往报道的5–18%，具有重大临床意义。

进一步的分子分析证实：治疗后肿瘤组织中EMT相关通路被显著抑制，说明NP137确实通过“逆转”EMT来恢复癌细胞对化疗的敏感性。更值得注意的是，研究发现其受体蛋白neogenin（神经源素）的表达水平可预测疗效：neogenin高表达的患者，中位PFS长达15.65个月（比低表达组多5个月以上），手术转化率也更高（40%）。该结论在基因测序和免疫组化两种检测方法中均得到验证。因此，neogenin有望成为筛选最可能从NP137治疗中获益患者的生物标志物。

综上，这项研究首次证明，靶向Netrin1是一种安全、有效的新型治疗策略，不仅能增强现有化疗效果、延长患者生存，还能提高治愈性手术的机会；同时，neogenin检测为未来实现“精准用药”提供了明确方向。