一种新药通过修复肠道，让重度脂肪肝恢复正常

一种名为DT-109的实验性化合物，通过减少有害肠道细菌、保护肠黏膜屏障，并阻止炎性微生物产物进入肝脏，在动物模型中逆转了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。该结果发表于《临床研究杂志》。MASH是一种严重的脂肪肝疾病，全球约7%人口受影响；其特点是肝脏脂肪过多，引发炎症和细胞损伤，长期可进展为肝硬化、肝癌和肝衰竭。近年来治疗选择有所改善，但有效疗法仍有限。论文资深作者、密歇根大学医学院心血管医学教授Eugene Chen说，研究提供了明确证据，表明DT-109能保护肠道上皮屏障，减少有害微生物产物进入全身循环，而这些产物被认为会推动MASH的发生和发展。该化合物对胃肠道系统也有益处，作为MASH治疗药物潜力很大。\n\n研究团队此前发现DT-109是一种甘氨酸类三肽，可在动物研究中改善MASH；三肽是由三个氨基酸组成的小分子，氨基酸是蛋白质的基本构件。但此前不清楚其具体保护机制。最新研究解释了有害肠道细菌如何引发破坏肝脏的连锁反应，以及DT-109如何打断这一过程。科学家首先确认了MASH的重要贡献因素：产气荚膜梭菌在肠道内过度生长，并产生氨。氨水平升高会损伤肠道保护性内衬；正常情况下，肠屏障可阻止潜在有害物质从消化道进入血液。屏障减弱后，肠道微生物产生的毒素等物质可到达肝脏，引发炎症、激活免疫反应，并加重肝损伤。其中一种反应涉及CD8+T细胞过度活化；这些免疫细胞通常帮助清除感染或异常细胞，但过度活化会加剧与MASH相关的炎症。这说明，虽以肝脏为核心，该疾病也深受消化道事件影响。\n\n一系列实验显示，DT-109通过改善肠道环境并加强肠屏障，打破上述有害循环。在小鼠和非人灵长类动物中，该化合物降低产气荚膜梭菌水平并减少肠道氨产生，从而增强肠黏膜，限制微生物有害产物入体，降低肝损伤风险。在非人灵长类动物中结果尤其鼓舞人心，因为其肝脏生物学和肠道微生物群更接近人类。这些动物中，DT-109减轻肝脏炎症，并降低MASH严重程度。研究共同表明，虽然药物主要作用于胃肠道，但针对肠道中的有害过程可带来肝脏获益。合著者、密歇根大学医学院心血管医学研究教授Jifeng Zhang指出，DT-109把微生物群调控与肝脏保护联系起来，通过恢复肠屏障完整性，限制肠肝轴中氨和其他促炎微生物产物的全身转移；药物主要在胃肠道起作用，但影响范围更广。肠肝轴指消化道与肝脏之间密切的生物学关系，肠道吸收的物质经血液进入肝脏，因此肝脏健康尤其容易受肠道细菌和肠屏障功能影响。通过干预这一联系，DT-109可能针对驱动肝炎症的过程，而不只处理已经发生的损伤。\n\n研究人员认为，该化合物保护肠屏障的能力，也可能用于其他涉及炎症和代谢功能障碍的疾病。此前研究显示，DT-109可在非人灵长类动物中减少动脉粥样硬化斑块形成，并预防血管钙化。动脉粥样硬化斑块是脂肪等物质在动脉壁内形成的沉积物，可能限制血流并增加心血管问题风险；血管钙化则是钙在血管壁积聚，使血管弹性下降并促进心血管疾病。这些发现提示，DT-109未来或可同时应用于肝脏和心血管疾病，因为代谢紊乱常影响多个器官。研究者还关注其是否有助炎症性肠病（IBD）人群，IBD是一组慢性病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。由于肠屏障问题与多种胃肠道疾病相关，强化屏障的治疗可能获益超出肝脏保护，但仍需更多研究确认DT-109对这些疾病是否有效。\n\n尽管动物结果令人鼓舞，DT-109仍属实验性疗法，其在动物模型中逆转MASH的能力尚未在人体中确认安全有效。下一步将进一步评估化合物，以推进临床试验，确定其在患者中的安全性、适用性和潜在疗效。密歇根大学医学部肝病学术主管Elliot Tapper表示，该研究提出MASH发病机制的新证据，也为仍难治疗的疾病开辟有前景的治疗途径；MASH患者需要能改善肝脏和心脏健康的、安全有效的疗法。该发现凸显科学界对脂肪肝疾病思路的转变：通过调控有害肠道细菌和修复肠屏障，可能用主要作用于肝脏之外的治疗来保护肝脏。若未来人体研究证实动物中的益处，DT-109或可为严重脂肪肝患者提供新选择，并可能同时处理心血管并发症。\n\n资助与披露方面，Ying Zhao、Oren Rom、Jifeng Zhang和Y. Eugene Chen列名专利申请人，专利标题涉及三肽及代谢、心血管和炎症疾病治疗；Chen也是DT-109发明人。密歇根大学持有该化合物专利，并授权Diapin Therapeutics；Chen和大学均对Diapin拥有权益，Diapin提供研究用DT-109并继续推进开发。人体研究方案、所有修订版和知情同意书均获参与机构伦理审查委员会批准，包括西安交通大学第一附属医院（批准号XJTU1AF2023LSK330）、暨南大学伦理审查委员会（批准号2016-017）以及香港大学/医院管理局香港西集群（批准号UW 20-700）。所有涉及非人灵长类动物的实验程序均获西安交通大学实验动物管理委员会（批准号20191278）和Spring Biological Technology Development Co., Ltd.机构动物管理与使用委员会（批准号201901）批准，研究遵循美国国立卫生研究院实验动物护理与使用指南。