新发现：流感病毒如何“劫持”人体细胞

季节性流感每年在全球造成300万至500万例重症，并与高达65万例死亡相关；甲型流感还曾引发多次大流行，如1918年西班牙流感。病毒进入细胞后，会释放携带遗传指令的RNA，指导合成少量病毒蛋白；这些蛋白迅速扩散，重编程宿主细胞的分子机器，将细胞变成病毒工厂。本研究首次在保持细胞完整性的前提下，大规模绘制了流感病毒蛋白与人体蛋白之间的直接相互作用图谱——不仅定位了哪些蛋白发生接触、在细胞何处接触，还借助高精度结构信息，模拟出它们如何“扣合”在一起。这为理解病毒如何劫持人体细胞提供了前所未有的原位视角。过去，研究蛋白互作常需破碎细胞，但该操作会破坏天然空间结构：原本被隔开的蛋白可能人为接触，而短暂、微弱或特定区域的真正互作反而丢失。为此，研究团队采用柏林弗里茨·李普曼研究所（FMP）开发的改良版交联质谱技术（XL-MS），成功在活感染细胞中“抓拍”到瞬时、局部的蛋白互作，并获得结构线索。随后，团队将实验数据输入经改造的AlphaFold模型（获诺奖的蛋白质结构预测工具），精准推算出病毒与人体蛋白结合时的空间构象——尤其对难预测的病毒-宿主复合物效果显著。研究发现两大关键劫持机制：第一，病毒表面蛋白血凝素（HA）依赖人体多个蛋白协助完成正确折叠与修饰，其中一些宿主蛋白此前功能不明；第二，病毒感染会特异性溶解细胞核内的“寄生小体”（paraspeckles）——这类液滴状亚核结构平时储存RNA结合蛋白，其解体后释放的蛋白可能被病毒征用以促进自身复制。更值得注意的是，这种溶解现象在所有测试的流感毒株和多种人源细胞系中均稳定出现，表明它是病毒主动策略，而非感染副产物；且寄生小体本身参与调控细胞应激反应和抗病毒基因表达，其破坏可能同时削弱人体防御能力。本项目由汉堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）、柏林夏里特医学院病毒学研究所及结构系统生物学中心（CSSB）三方协作完成，分别承担质谱分析、糖蛋白质组学、AlphaFold计算建模与高分辨显微成像。研究者强调，这种“原位互作图谱”方法不仅适用于流感，还可推广至其他病毒（如高致病性禽流感H5N1），帮助识别潜在大流行病毒在人体内复制的关键靶点，推动新一代广谱抗病毒药物研发。