健康捐献者的T细胞受体，助力识别更多肿瘤新抗原

本研究针对新抗原靶向治疗中的关键瓶颈——患者自身CD8+ T细胞对计算预测新抗原的识别能力严重不足——提出了一种创新解决方案。研究人员对比了9名微卫星稳定型结直肠癌（MSS-CRC）和肝细胞癌（HCC）患者接种个性化新抗原树突状细胞疫苗（NADC）前后的T细胞反应，并与HLA-A等位基因匹配的健康供者 naïve CD8+ T细胞反应进行平行实验。结果发现：尽管接受多轮疫苗接种，多数患者外周血T细胞仅对极少数（甚至零个）预测新抗原产生应答；而健康供者T细胞则能稳定、广泛地识别多个患者特异性新抗原，包括患者自身T细胞完全无反应的靶点。进一步研究证实，这种差异并非源于HLA不匹配，而是患者T细胞存在内在功能缺陷（如活化能力弱、CD137和IL-2分泌减少），即“T细胞适应性差”。研究人员成功从健康供者中分离出针对特定新抗原（如DDX19BM>V、ERAL1D>G、SRRM3R>H、MOCOSS>L）的高活性T细胞受体（TCR），并将其导入患者自身T细胞或工程化T细胞（TCR-T）。这些改造后的T细胞不仅能精准识别携带对应突变的自体肿瘤组织、类器官，还能高效杀伤肿瘤细胞，且该杀伤作用严格依赖MHC-I分子呈递，具有高度特异性。动物实验证实，MOCOSS>L TCR-T细胞可显著抑制表达突变MOCOS蛋白的肿瘤生长。综上，该研究建立了一个基于健康供者T细胞的新抗原功能验证平台，不仅可更准确预测患者对疫苗的免疫应答，更重要的是为开发“现成型”（off-the-shelf）TCR-T细胞疗法提供了可靠来源，尤其适用于那些因T细胞耗竭或功能障碍而无法产生有效抗肿瘤免疫应答的晚期癌症患者。