老抗生素“重出江湖”，对抗新出现的健康威胁

本文深入探讨了抗菌肽（AMPs）这一曾被弃用、如今重获重视的天然抗生素类别。AMPs是微生物、昆虫和哺乳动物自身产生的小型蛋白质（通常不超过60个氨基酸），主要通过带正电荷的结构靶向并穿孔细菌的带负电外膜（含细胞壁和脂质膜），导致细菌内容物泄漏而死亡。这种作用机制区别于传统小分子抗生素（多靶向细菌酶），更难诱发耐药——因为细菌若改变外膜结构来抵抗，往往需付出巨大生存代价；同时人体健康细胞整体呈电中性，因此AMPs对其影响较小。尽管优势显著，AMPs在临床上长期受限：如多黏菌素（polymyxin）和万古霉素（vancomycin）虽源自20世纪中叶土壤细菌，却因治疗窗窄（有效剂量接近中毒剂量）、体内不稳定、生产成本高及肾/肺毒性等问题逐渐被更安全的抗生素取代。

当前科研正从多角度突破瓶颈：澳大利亚莫纳什大学李健团队对多黏菌素进行逐原子化学修饰，筛选出1400多种类似物，最终获得新型衍生物QPX9003——它保留杀菌能力，却显著降低肾毒性，并减少与肺部表面活性物质结合，从而更有效地治疗耐碳青霉烯类的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌肺炎；该药已由中美企业Brii Biosciences推进临床开发。以色列Omnix公司则从帝王蛾中提取AMP OMN6，一期临床试验未见安全性问题，专注老年患者耐药鲍曼不动杆菌感染。

荷兰乌得勒支大学Weingarth团队利用核磁共振技术，在原子尺度解析AMP如何结合细菌膜关键成分“脂质II”，发现新型AMP泰索巴汀（teixobactin）靶向其不可变的焦磷酸基团，形成数日不分解的复合结构，阻断细菌生长——该药已进入晚期临床前阶段。与此同时，德国计算生物学家Szczurek主张跳出自然进化局限，用机器学习从头设计全新AMP序列（25个氨基酸理论组合超10³²种，自然界仅探索极小部分），但亟需高质量实验数据构建可靠AI训练数据库。

加拿大不列颠哥伦比亚大学Hancock教授另辟蹊径，聚焦AMP对抗生物膜——一种包裹细菌、阻碍药物渗透的致密群落（占全部细菌感染约65%）。他与企业合作开发可雾化吸入或制成含肽敷料的AMP制剂，用于口腔、伤口及鼻窦生物膜感染，旨在根除反复发作的慢性感染。文章最后强调：AMP复兴虽令人振奋，但必须科学使用——精准给药、足量、必要时联合用药，方能延缓耐药产生。正如Hancock所言：“重复撞墙不会换来新答案，我们需要彻底转变思路。”