一种蛋白质或是攻克白血病治疗失败的关键

研究团队发现，有一种蛋白质能让癌细胞改变线粒体（细胞的“能量工厂”）的形状，这种重塑使细胞对维奈克拉（商品名Venclexta）产生耐药性。维奈克拉是治疗急性髓系白血病的常用药物，但往往会逐渐失效。

当科学家在携带人类急性髓系白血病的小鼠中阻断这种蛋白质时，实验化合物恢复了维奈克拉的活性，并延长了小鼠的生存期。这项发表在《科学进展》上的研究揭示了一种意想不到的耐药形式，为治疗成人最致命的血癌之一提供了潜在新方向。

线粒体形状改变如何帮助白血病细胞存活

“我们发现线粒体通过改变形状来阻止细胞凋亡——这是一种由这些药物诱导的细胞自杀，”该研究的资深作者克里斯蒂娜·格利措说。她是罗格斯大学欧内斯特·马里奥药学院和罗伯特·伍德·约翰逊医学院的助理教授，也是罗格斯癌症研究所儿童血液学和肿瘤学卓越研究中心（NJPHORCE）的成员。

维奈克拉能通过触发癌细胞死亡，使许多急性髓系白血病患者进入缓解期。然而，几乎所有患者最终都会产生耐药性。该病的五年生存率仍为30%，在美国每年约导致11000人死亡。

OPA1被确定为耐药性的关键驱动因素

通过电子显微镜和基因筛查，格利措的团队发现，耐药性白血病细胞会产生异常高水平的OPA1蛋白——这种蛋白负责组织线粒体的内部结构。OPA1水平升高的细胞，其线粒体膜（称为嵴）会形成紧密排列、数量更多的褶皱，这些褶皱会捕获细胞色素c。正常情况下，细胞色素c会从线粒体中释放出来启动细胞死亡。

研究人员在白血病患者样本中验证了这些发现。治疗后复发的患者，其嵴明显比新诊断患者的窄，其中之前接受过维奈克拉治疗的患者差异最为显著。

阻断OPA1可恢复药物敏感性

为确定抑制这种结构重塑是否能恢复治疗反应，团队测试了两种实验性OPA1抑制剂。在移植了人类白血病细胞的小鼠中，将OPA1抑制剂与维奈克拉联合使用，与单独使用维奈克拉相比，生存期至少延长了一倍。

这种联合疗法在多种白血病亚型中均有效，包括那些带有p53突变的亚型——这类突变通常与不良预后和强耐药性相关。

耐药细胞中发现的其他弱点

研究结果还表明，OPA1抑制剂的益处可能不止于恢复标准的细胞死亡途径。实验显示，缺乏OPA1的细胞高度依赖营养物质谷氨酰胺，并容易发生铁死亡——一种由铁驱动、因脂质损伤导致的细胞死亡形式。

重要的是，小鼠研究表明这些化合物不会干扰正常血细胞的发育，这在考虑用于人类的新白血病治疗时至关重要。

处于早期但潜力广泛的研究

这项研究仍处于早期阶段。由意大利帕多瓦大学的合作者研发的OPA1抑制剂仍是先导化合物，在开始临床试验前还需要进一步优化。

“还有一段路要走，”格利措说，并指出可能需要第三代化合物来改善溶解度和其他药物特性。

尽管如此，格利措认为这项研究为顽固白血病病例乃至其他癌症指明了一个有前景的治疗方向。她也是癌症研究所癌症药理学、癌症代谢与免疫学研究项目的成员。

OPA1在多种癌症中过度表达，在乳腺癌、肺癌和其他恶性肿瘤中，它与不良预后和治疗耐药性相关。

罗格斯癌症研究所与RWJBarnabas健康中心合作，是新泽西州唯一的美国国家癌症研究所指定的综合性癌症中心。