“忒提斯细胞”是怎么发育出来的？它又是如何被调控的？

本文系统阐明了‘忒提斯细胞’（Thetis cells, TCs）的发育起源与调控机制。TCs是一类新近发现的、表达RORγt的抗原呈递细胞，分为四个亚群，其中TC IV亚群具有诱导免疫耐受的功能，能帮助机体接受肠道微生物和食物抗原，从而防止食物过敏和自身免疫疾病。研究发现，在生命早期存在一个TCs发育高峰，这是建立肠道免疫耐受的关键窗口期。然而，此前人们并不清楚TCs从何而来、如何分化、为何呈现多样性。本研究首次鉴定出一类名为‘忒提斯-淋巴组织诱导祖细胞’（Thetis-Lymphoid Tissue inducer Progenitors, TLP）的前体细胞，它可进一步分化为TC的直接前体（TCP）和经典的淋巴组织诱导细胞前体（LTiP）。研究确认转录因子PU.1是决定TC命运的关键开关。尽管TCs在基因表达上与髓系来源的传统树突状细胞（cDCs）相似，但谱系追踪证实它们实际起源于共同淋巴祖细胞（CLP），而非髓系。有趣的是，当敲除浆细胞样树突状细胞（pDC）的关键转录因子TCF4后，TLP和TCs数量反而增加，提示TCs与pDC可能共享一条早期发育分支。此外，TLP主要富集于胎儿肝脏，但TCs却在出生后才大量出现——说明环境信号对TCs的生成至关重要。研究人员进一步锁定一种关键信号：由淋巴组织组织细胞（lymphoid tissue organizer cells）分泌的RANKL蛋白，它对TC I亚群的分化必不可少。综上，这项工作首次完整描绘了TCs的发育路径，明确了核心调控因子（如PU.1、TCF4）和关键微环境信号（如RANKL），不仅深化了对肠道免疫耐受机制的理解，也为未来开发靶向TCs的疗法（例如治疗食物过敏、炎症性肠病或自身免疫病）奠定了重要基础。