用病毒精准“快递”药物，激活抗癌免疫细胞

肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法已证实，人体自身的T细胞可被利用来启动有效的抗肿瘤反应。尽管该疗法在临床上有潜力，但目前的TIL生产流程需要数周的体外扩增，可能会影响治疗效果。因此，需要新工具来改造TIL，提高其效力并减少制造难题。

本研究提出一种策略：通过肽-主要组织相容性复合体（pMHC）对逆转录病毒进行伪型化改造，实现对抗原特异性CD8 T细胞的基因递送，并在免疫健全的小鼠模型中验证了治疗效果。研究显示，pMHC靶向病毒能特异性递送增强功能的“货物”（如治疗性基因），同时激活和扩增抗肿瘤T细胞。这种靶向精准性使得在体内改造肿瘤特异性T细胞成为可能，在B16F10黑色素瘤荷瘤小鼠中显著提高了总体生存率。

研究首先建立了pMHC靶向γ逆转录病毒的伪型化策略，能高效感染小鼠抗原特异性T细胞（即使在多克隆群体中），便于在免疫健全模型中评估疗效。团队以具有强免疫调节作用但全身给药时存在剂量限制性毒性的白细胞介素-12（IL-12）的锚定式版本作为测试“货物”。体外实验中，靶向病毒感染抗原特异性T细胞后，这些T细胞被激活、扩增，并能延长B16F10黑色素瘤模型小鼠的生存期。

进一步研究发现，直接体内输注携带锚定式IL-12的pMHC靶向病毒，可产生长寿的记忆T细胞，增强肿瘤控制效果。例如，在部分重建了TRP1high T细胞的B16F10荷瘤小鼠中，静脉注射A1-mIL-12病毒后，肿瘤特异性T细胞显著扩增，血清中干扰素-γ（IFN-γ）水平升高，40%的小鼠在40天时仍存活，且存活小鼠体内检测到稳定转导的记忆T细胞。

总之，该研究证实pMHC靶向病毒是在体内重编程和扩增肿瘤特异性T细胞的高效载体，有望大幅简化工程化细胞疗法的生产流程，为癌症免疫治疗提供新方向。