一种调控细胞代谢的新方法可延缓衰老并延长寿命

衰老过程中会出现广泛的代谢失调，其中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）水平下降是一个重要特征。虽然补充NAD前体可以提高总NAD水平，但无法揭示NADH（还原型NAD+）/NAD+平衡的组织特异性影响。为解决这一问题，研究人员构建了表达基因编码异源酶LbNOX的转基因果蝇，该酶能将NADH转化为NAD+。

研究发现，LbNOX的表达以性别依赖的方式调节NAD(H)和NADP(H)（还原型NADP）代谢物，并能挽救由突变αB-晶状体蛋白相关还原性应激诱导的神经元死亡。组织特异性靶向氧化还原NAD代谢的结果显示出不同效果：肌肉特异性LbNOX表达比全身表达对百草枯诱导的氧化应激具有更强的保护作用，强调了组织依赖性的氧化还原敏感性。值得注意的是，在非神经组织中表达LbNOX可恢复老年果蝇的年轻睡眠模式。

进一步研究表明，LbNOX在果蝇中的表达对NADH/NAD+和NADPH/NADP+比率的影响存在性别差异。在雄性果蝇中，NADH水平和NADH/NAD+比率下降，而雌性果蝇中这两项未受影响；但雌雄果蝇的NADPH水平和NADP总量均有所增加。LbNOX表达能保护果蝇免受氧化应激的有害影响，提高其在百草枯处理下的存活率，并部分恢复应激状态下的NAD(P)H水平及比率。在寿命方面，LbNOX的全身表达以性别依赖方式延长果蝇寿命，雌性效果更显著，而NAD前体补充不能进一步延长表达LbNOX果蝇的寿命。

代谢组学分析显示，LbNOX表达显著改变三羧酸循环和色氨酸代谢等通路，影响NAD的从头合成。组织特异性研究发现，肌肉特异性LbNOX表达比全身或神经元特异性表达更能有效抵抗氧化应激，改善老年果蝇的神经肌肉功能和寿命；肌肉或神经元特异性表达均能将老年果蝇的睡眠模式恢复到年轻状态。

总之，该研究确立了LbNOX作为体内氧化还原调控的有效异源工具，揭示了NAD(P)H代谢在衰老、应激抵抗和睡眠调节中的组织及性别特异性机制，为基于NAD的衰老干预提供了理论框架。