人类肠道类器官：模拟猴痘病毒感染，助力药物研发

本文报道了一项关于猴痘病毒（MPXV）肠道感染机制及抗病毒药物筛选的重要研究。研究首先通过尸检样本证实：猴痘病毒确实能直接侵入人体结肠，导致腺体萎缩、杯状细胞损伤、炎症浸润及上皮细胞坏死等典型病变，这解释了临床上常见的腹泻、直肠疼痛和直肠炎等症状。为深入研究，科学家从健康人小肠（回肠）和直肠组织中分离培养出“原代肠道类器官”——这是一种三维立体的微型肠道组织模型，能高度还原真实肠道的细胞类型、结构和功能。实验发现，这些类器官对目前全球流行的IIb型以及非洲流行的Ia型、Ib型猴痘病毒均高度易感，病毒可在其中高效复制并释放到培养液中。进一步分析显示，病毒主要感染肠上皮中的吸收细胞（enterocyte）和杯状细胞（goblet cell），而对内分泌细胞（enteroendocrine cell）感染能力很弱；病毒还优先从肠道腔面（即面向肠腔一侧）向外释放，这与患者粪便中检出病毒的现象一致。在机制层面，转录组分析揭示病毒在感染后96小时内持续激活自身基因表达，同时显著扰乱宿主细胞的离子转运、免疫应答及DNA复制等关键通路，表明病毒与宿主之间存在复杂而动态的相互作用。基于类器官可大规模扩增的优势，研究人员对240种已在人体中验证安全的广谱抗病毒药物进行了高通量筛选，最终发现12种候选药物能强力抑制病毒复制，效果不低于对照药西多福韦。其中，已获批用于儿童急性淋巴细胞白血病治疗的克拉福拉滨（clofarabine）表现最为优异：它在极低浓度（0.1微摩尔）下即可几乎完全阻断三种病毒株的复制，且在肠道和皮肤类器官中均被反复验证有效；更重要的是，该药在实验浓度下未观察到明显细胞毒性，其有效剂量处于临床可实现的安全范围内。研究还指出，克拉福拉滨可能通过抑制宿主细胞核苷酸合成来发挥抗病毒作用，这与现有药物特考韦瑞玛（tecovirimat，靶向病毒蛋白VP37）的作用机制不同，二者联用或具协同潜力。尽管本研究存在一定局限（如类器官缺乏免疫细胞、未涵盖IIa型病毒等），但首次系统建立了覆盖主要流行毒株的肠道感染模型，并快速锁定了有临床转化前景的现成药物，为应对当前猴痘全球公共卫生紧急事件及未来痘病毒疫情提供了重要科学支撑和实用工具。