罕见研究发现：阿尔茨海默病患者大脑内部存在明显差异

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员报告了一项来自人脑的罕见证据：清除阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白斑块，可能保护大脑免受其他疾病损伤过程影响。结果显示，如果较早、较彻底地清除淀粉样蛋白，可能有助于限制tau蛋白积累，并减缓脑损伤进展。研究结果在2026年阿尔茨海默病协会国际会议上发布，并发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上。共同资深作者David Wolk（医学博士）是宾夕法尼亚大学记忆中心联合主任和阿尔茨海默病研究中心主任。他说，同一脑内并排看到两种疾病模式，提供了理解淀粉样蛋白清除如何影响其他蛋白的难得机会；这些发现提供了迄今为止最清楚的人脑证据之一，提示抗淀粉样蛋白治疗可能限制tau蛋白积累，减缓导致记忆丧失和认知下降的脑部变化。

阿尔茨海默病与两种蛋白有关。β-淀粉样蛋白在神经细胞外聚集，形成黏性沉积，称为斑块。tau蛋白在神经元内积累，形成异常缠结。两者都与脑细胞进行性损伤有关，这种损伤会造成记忆问题、性格改变和思维困难。近年，旨在清除淀粉样蛋白斑块的治疗已显著改变阿尔茨海默病管理。阿杜卡奈单抗成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准的同类药物，现已停售；此后，多那奈单抗（Kisunla）和雷卡奈单抗（Leqembi）获得FDA完全批准。研究者长期认为淀粉样蛋白积累会促使有害tau缠结形成，但较难证明清除淀粉样蛋白是否也能限制人脑中的tau积累。直接证据稀缺，因为接受这类药物后接受死后脑检查的人很少。

研究者利用一名阿尔茨海默病临床试验参与者捐献的脑组织研究。该男子五十多岁时被诊断为阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍，之后加入测试阿杜卡奈单抗的临床试验，在四年半里接受30剂。末次用药后约四年死亡，距首次症状超过十年。生前愿捐脑用于科研，组织交予病理与实验室医学系神经退行性疾病研究中心。专家检查发现异常模式：相邻区域损伤差别巨大。脑表面隆起的褶皱称为回，已清除大部分斑块，tau积累很少；相邻凹陷沟仍留有大量淀粉样蛋白，并显示更多tau缠结、炎症和组织退变。这种斑块状分布与生前扫描一致，表明不同脑区清除程度差异大。共同资深作者Edward B. Lee（医学博士、哲学博士）表示，以往报告多显示全面清除或有限清除，本例是独特的“恰到好处”情形：一些脑区清除了淀粉样蛋白，另一些没有。这使研究者能直接比较相邻脑区，更好理解淀粉样蛋白、tau和神经退变关系。

结果可能影响最新一代阿尔茨海默病药物，它们以类似该患者疗法的方式清除淀粉样蛋白。虽然仅涉及一人，不同脑区对比提示，大量清除淀粉样蛋白可能在治疗停止后很久仍影响其他疾病过程。结果也提出如何衡量获益的问题：临床试验通常约18个月评估患者，但保护效应可能更久才显现。研究不能确定需要清除多少淀粉样蛋白才能获得持久保护，也不能证明斑块清除直接造成tau积累和脑损伤差异。研究者希望理解为什么某些脑区对清除治疗反应更好，找到并加强相关机制，可能改进治疗。另一个关键问题是，在tau缠结大量形成前开始治疗，是否能显著延缓甚至阻止疾病出现。

更早治疗可能重要。淀粉样蛋白可在记忆问题出现前数年甚至更久悄悄积累，因此研究者越来越希望在疾病最早阶段、甚至症状出现前治疗。第一作者Christopher A. Brown（医学博士、哲学博士）说，症状出现前，患者可能已积累多年淀粉样蛋白；这一病例提示，早期清除淀粉样蛋白可能有助于限制最终损伤脑细胞的变化。正在进行的研究将进一步确定，在症状开始前治疗是否能带来更大获益。该研究得到美国国立卫生研究院（NIH）资助（P30-AG072979、RF1-AG069474、R01-AG056014、R01-AG055005、R01-AG072796、R01-AG065341、P01-AG084497）。