用特殊小颗粒修复女性生育功能

卵巢是女性生殖系统的重要器官，负责储存卵子和分泌维持生殖功能及第二性征的激素。卵巢功能障碍（如激素紊乱、结构异常等）会导致月经不调、不孕等问题，长期以来缺乏有效治疗手段。近年来，再生医学为解决这一难题带来希望，研究团队此前开发的卵巢再生贴片（ORP）便是一种创新疗法，其核心是利用人脐带间充质干细胞（HucMSC）分泌的细胞外囊泡（EVs）——这类微小膜结构能携带生物活性分子，促进组织修复。

然而，ORP的作用机制尚不明确，且关键分子GDF-9（转化生长因子β超家族成员，对卵泡发育至关重要）在体内稳定性差、生物利用度低，限制了其治疗应用。本研究通过基因修饰使HucMSC过表达GDF-9，制备出GDF-9过表达细胞外囊泡（GOEs），旨在通过EVs的保护和靶向递送功能，增强GDF-9的作用效果，并揭示其修复卵巢功能的具体机制。

研究首先分离并鉴定了HucMSC来源的EVs，发现GOEs中GDF-9含量显著增加（约为普通EVs的3.5倍）。体外实验显示，GOEs能有效提高顺铂损伤的颗粒细胞（卵巢功能关键细胞）活力，减少细胞凋亡，促进细胞增殖——与普通EVs相比，GOEs处理组的活细胞比例更高，凋亡细胞比例更低。进一步通过RNA测序发现，ACVR1B（激活素A受体1B）是调控卵巢功能的关键基因，而GDF-9是ACVR1B的上游调控分子。机制研究表明，GDF-9与ACVR1B结合后，会激活SMAD2信号通路，促使SMAD2磷酸化并进入细胞核，调控下游基因表达，从而促进颗粒细胞增殖、卵泡成熟和排卵。

在大鼠卵巢功能障碍模型中，GOEs治疗显著改善了卵巢功能：卵巢体积和重量增加，卵巢指数（反映卵巢生理功能的指标）升高；血清中雌激素（E2）和抗苗勒氏管激素（AMH）水平上升，促卵泡生成素（FSH）水平下降；卵巢组织中原始卵泡和次级卵泡数量增多，闭锁卵泡减少。更重要的是，GOEs恢复了大鼠的生育能力——与模型组（不孕）和普通EVs处理组（平均每胎7只）相比，GOEs处理组的妊娠率达26.7%，平均每胎产仔17只，幼仔存活率和生长状况接近正常对照组。

综上，本研究证实GOEs可通过ACVR1B/SMAD2信号通路修复卵巢功能，为卵巢功能障碍的治疗提供了一种靶向、高效的新方法。尽管目前在GOEs纯化和GDF-9浓度优化方面仍有挑战，但其在动物模型中的显著疗效为后续临床转化奠定了基础。