科学家发现可逆转大脑衰老的“关键开关”

研究结果表明，一种与免疫相关的蛋白质可能影响大脑随时间恶化的多个过程。

关闭OTULIN可阻止有毒tau蛋白
在《基因组精神病学》期刊发表的一项研究中，研究团队发现，完全抑制OTULIN可停止tau蛋白生成，并清除神经元中已有的tau蛋白。他们通过使用特制小分子或敲除负责生成OTULIN的基因实现了这一点。
实验在两种人类细胞中进行：一组来自死于晚发性散发性阿尔茨海默病的患者，另一组来自神经科学研究中常用的人类神经母细胞瘤细胞系（标准模型）。

治疗阿尔茨海默病的新可能
新墨西哥大学医学院分子遗传学与微生物学系教授Kiran Bhaskar博士实验室的资深科学家Karthikeyan Tangavelou博士表示，这一发现可能为治疗阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病开辟新途径。
“病理性tau蛋白是大脑衰老和神经退行性疾病的主要推手，”Tangavelou说，“如果通过靶向神经元中的OTULIN来阻止tau蛋白合成，就能恢复健康大脑并预防脑衰老。”

从细胞清理到tau蛋白控制
OTULIN（“具有线性连接特异性的OTU去泛素化酶”的缩写）基因负责编码一种参与炎症控制和自噬的蛋白质。自噬是细胞清除受损蛋白质及其他废物的过程。
研究人员最初研究OTULIN是因其在细胞清理中的作用，却意外发现它对tau蛋白生成有影响。Tangavelou称这一发现是“突破性的，有助于解决多种神经系统疾病和大脑衰老中的复杂难题”。

为何tau蛋白在神经退行性疾病中重要
正常情况下，tau蛋白帮助稳定构成神经元结构的微管。当tau蛋白发生磷酸化（一种化学修饰）时，问题出现：它会在神经元内形成缠结，即神经原纤维缠结。这是阿尔茨海默病及其他20多种神经退行性疾病（统称为tau蛋白病）的标志性特征。
由于靶向淀粉样蛋白β斑块的治疗临床获益有限，研究人员越来越将焦点转向tau蛋白。Bhaskar实验室已研发出（并计划在患者中测试）一种预防有毒tau蛋白堆积的疫苗。

神经元可在无tau蛋白情况下存活
研究还揭示了另一意外结果：当OTULIN失活且tau蛋白消失时，神经元未显示损伤或应激迹象。
“神经元可以在没有tau蛋白的情况下存活，”Tangavelou说，“即使tau蛋白被清除，它们看起来也很健康。”

探索OTULIN在不同脑细胞类型中的作用
Tangavelou强调，神经元只是大脑中多种细胞类型之一，其他还包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞。
“我们发现了OTULIN在神经元中的功能，”他说，“但尚不清楚它在大脑其他细胞类型中的作用。如果小胶质细胞中没有OTULIN，可能会引发自身炎症。我们正在不同脑细胞类型中测试OTULIN，以将其确定为多种脑细胞疾病的治疗靶点。”

大脑衰老的潜在主调控因子
抑制OTULIN的作用不止于清除tau蛋白。研究人员发现，它还会干扰信使RNA（mRNA）信号传导并改变许多基因的活性。
“我们认为OTULIN是大脑衰老的主调控因子，因为这种蛋白质调节RNA代谢，”Tangavelou说，“敲除OTULIN基因会改变数十个基因，主要是炎症通路中的基因。”
为开展研究，团队使用了CRISPR基因编辑、多能干细胞诱导、大规模RNA测序和计算药物设计来制造阻断OTULIN生成的小分子。

对未来脑衰老研究的意义
Tangavelou表示，正常衰老和神经退行性疾病都涉及大脑中蛋白质生成与分解的失衡。
“OTULIN可能是导致蛋白质合成与降解失衡并引发脑衰老的关键调控因子，”他说。
研究人员称，这些发现为许多新研究方向打开了大门。
“我们正在开展一项研究OTULIN在脑衰老中作用的项目。这为进一步研究逆转脑衰老、获得健康大脑提供了绝佳机会，有望催生更多研究项目。”