一次联合注射红细胞-尿酸酶和免疫抑制剂，可长期缓解痛风

难治性痛风是一种严重的自身炎症性关节炎，其特征是持续的单钠尿酸盐（MSU）晶体沉积，可导致慢性关节炎症、骨重塑和生活质量下降。尿酸酶（UOX）能将难溶的尿酸转化为更易溶的尿囊素，为对常规降尿酸疗法无反应的患者提供了治疗潜力。已获批的聚乙二醇化重组UOX（培戈洛酶）虽能有效降低血清尿酸水平和减少痛风石负荷，但90%以上的患者会产生抗药抗体（ADA），加速药物清除、中和酶活性，并引发输液相关反应，严重限制了其临床应用。

以往研究探索了基于纳米医学的UOX递送策略（如M2巨噬细胞来源的外泌体、中性粒细胞膜包被纳米平台），或联用甲氨蝶呤（MTX）、吗替麦考酚酯（MMF）等免疫抑制剂，但前者工程复杂且多通过非特异性抗炎机制发挥作用，后者需长期高剂量给药，存在全身免疫抑制风险。抗原特异性免疫耐受作为一种新兴策略，可选择性抑制对治疗性蛋白的免疫反应，同时保留整体免疫功能，但其在高免疫原性蛋白（如UOX）中的应用尚未明确。

本研究构建了红细胞偶联尿酸酶（UOX - Ery）：通过分选酶A介导的转肽反应，将UOX共价偶联到红细胞表面。该偶联物保留了UOX的酶活性，且不影响红细胞的变形能力和携氧能力，在体内的循环半衰期显著长于游离UOX。研究发现，在小鼠和大鼠中，单次联合施用UOX - Ery与环磷酰胺（CTX）等免疫抑制剂，可诱导强效、持久且抗原特异性的免疫耐受。具体表现为：即使反复给予UOX - Ery或游离UOX蛋白挑战，动物体内也未检测到ADA生成；而游离UOX联合CTX或单独使用CTX均无法达到此效果。这种耐受性具有抗原特异性，例如用卵清蛋白（OVA）偶联红细胞联合CTX处理的小鼠，仅对OVA产生耐受，对UOX仍有正常免疫反应。

机制研究表明，脾脏是诱导耐受的关键器官：脾切除小鼠无法建立免疫耐受，而假手术小鼠则能成功诱导。UOX - Ery可被脾脏巨噬细胞选择性高效摄取，这些巨噬细胞在CTX作用下呈现免疫调节表型（上调抗炎基因、下调促炎基因）。同时，耐受小鼠的脾脏中效应调节性T细胞（Treg细胞）显著扩增，这些细胞高表达抑制性基因，可能在维持长期耐受中起重要作用。

在疗效方面，诱导免疫耐受后，UOX - Ery的药代动力学显著改善，循环时间延长，能在UOX缺陷（Uox−/−）小鼠中持续控制血清尿酸水平，且无过度降低风险。安全性评估显示，该联合方案对主要器官无毒性，小鼠体重和免疫细胞数量在21天内恢复正常，符合CTX的短暂免疫抑制特性。

综上，本研究证实UOX - Ery联合单次免疫抑制剂施用可通过脾脏介导的机制诱导抗原特异性免疫耐受，有效解决UOX的免疫原性问题，为难治性痛风治疗提供了新策略，也为其他受免疫原性限制的生物治疗开辟了新途径。