斯坦福科学家找到再生软骨、阻止关节炎的新方法

从膝关节置换手术中获取的人类软骨样本也出现了积极反应。这些样本既包含关节的支持性细胞外基质，也包含产生软骨的软骨细胞。经过处理后，该组织开始形成新的、有功能的软骨。这些发现共同表明，因衰老或关节炎流失的软骨未来或许可以通过药物或靶向注射来恢复。如果在人体中取得成功，此类治疗可能会减少甚至消除对膝关节和髋关节置换手术的需求。

直击骨关节炎
骨关节炎是一种退行性关节疾病，影响着美国约五分之一的成年人，每年直接医疗成本估计达650亿美元。目前的治疗方法侧重于缓解疼痛或通过手术替换受损关节，尚无获批药物能减缓或逆转潜在的软骨损伤。这种新方法针对疾病的根本原因而非症状，有望改变骨关节炎的治疗方式。

衰老主酶的作用
这项研究的核心蛋白质名为15-PGDH。研究人员称其为“衰老酶”，因为其水平会随着人体衰老而升高。该研究团队于2023年发现了衰老酶，已知这类酶会导致组织功能逐渐丧失。在小鼠中，15-PGDH水平升高与随年龄增长的肌肉力量下降有关。使用小分子阻断该酶可增加老年动物的肌肉质量和耐力。相反，迫使年轻小鼠产生更多15-PGDH会导致其肌肉萎缩和变弱。这种蛋白质还与骨骼、神经和血细胞的再生有关。在大多数这些组织中，修复是通过干细胞的激活和特化实现的。但软骨似乎有所不同：在这种情况下，软骨细胞会改变其基因行为方式，转变为更年轻的状态，且不依赖干细胞。

新的组织再生途径
“这是一种新的成年组织再生方式，在治疗因衰老或损伤导致的关节炎方面具有重要的临床前景，”微生物学与免疫学教授海伦·布劳博士说，“我们曾寻找干细胞，但显然它们并未参与其中。这非常令人兴奋。”布劳领导着巴克斯特干细胞生物学实验室，拥有唐纳德·E·和迪莉娅·B·巴克斯特基金会教授职位，她与骨科副教授尼迪·布塔尼博士是该研究的资深作者。这项研究发表在《科学》杂志上。骨科讲师玛姆塔·辛格拉博士和前博士后学者王宇鑫（威尔）博士是主要作者。王宇鑫目前是圣地亚哥桑福德·伯纳姆研究所的助理教授。

关节软骨的显著再生
“数百万人随着年龄增长遭受关节疼痛和肿胀的困扰，”布塔尼说，“这是一个巨大的未被满足的医疗需求。直到现在，还没有直接治疗软骨流失病因的药物。但这种衰老酶抑制剂能显著再生软骨，效果超过任何其他已报道的药物或干预措施。”人体包含三种主要的软骨类型：弹性软骨柔软有弹性，构成外耳等结构；纤维软骨致密坚韧，有助于在脊柱椎骨间隙等部位吸收冲击；透明软骨光滑有光泽，能让髋、膝、肩、踝等关节低摩擦活动。这种也被称为关节软骨的类型，是骨关节炎中最常受损的软骨。

软骨为何难以再生
当关节因衰老、损伤或肥胖受到压力时，骨关节炎就会发生。软骨细胞开始释放炎症分子并分解软骨中的主要结构蛋白——胶原蛋白。随着胶原蛋白的流失，软骨变得更薄更软。炎症随后导致肿胀和疼痛，这是该疾病的典型特征。在正常情况下，关节软骨的再生能力非常有限。虽然在骨骼中已发现一些能够形成软骨的干细胞或祖细胞，但在关节软骨本身中尚未成功发现类似细胞。

连接衰老、前列腺素与修复
布劳实验室早期的研究表明，前列腺素E2对肌肉干细胞功能至关重要。15-PGDH酶会分解前列腺素E2。通过阻断15-PGDH或增加前列腺素E2水平，研究人员此前在年轻小鼠中成功支持了受损肌肉、神经、骨骼、结肠、肝脏和血细胞的修复。这促使研究团队质疑同一通路是否可能与软骨衰老和关节损伤有关。当他们比较年轻和年老小鼠的膝关节软骨时，发现15-PGDH水平随年龄增长大约翻倍。

老年膝关节软骨再生
研究人员随后给老年小鼠注射了一种抑制15-PGDH的小分子。他们首先将药物注射到腹部以作用于全身，后来又直接注射到膝关节。在这两种情况下，因衰老而变薄且功能失调的软骨在整个关节表面都增厚了。额外测试证实，再生的组织是透明软骨，而非功能较差的纤维软骨。“老年小鼠的软骨再生达到如此程度令我们惊讶，”布塔尼说，“效果非常显著。”

ACL样损伤后的关节保护
研究团队在患有类似ACL撕裂的膝关节损伤小鼠中也观察到了类似益处。ACL撕裂常发生在涉及突然停止、转身或跳跃的运动中。尽管这类损伤可以通过手术修复，但约一半的患者在15年内会在受伤关节发展为骨关节炎。受伤后每周接受两次衰老酶抑制剂注射、持续四周的小鼠，发展为骨关节炎的可能性要低得多。相比之下，接受对照治疗的动物，其15-PGDH水平是未受伤小鼠的两倍，并在四周内发展为骨关节炎。接受治疗的小鼠行动也更正常，受伤腿承受的重量比未治疗的动物更多。“有趣的是，前列腺素E2一直与炎症和疼痛有关，”布劳说，“但这项研究表明，在正常生理水平下，前列腺素E2的小幅增加可以促进再生。”

无需干细胞的软骨细胞重编程
进一步分析显示，老年小鼠的软骨细胞表达更多与炎症和软骨骨化相关的基因，而与软骨形成相关的基因表达较少。治疗改变了这些模式。一组产生15-PGDH和软骨降解基因的软骨细胞比例从8%降至3%；另一组与纤维软骨形成相关的细胞比例从16%降至8%；第三组不产生15-PGDH、反而表达与透明软骨形成和细胞外基质维持相关基因的细胞比例从22%升至42%。这些变化表明，软骨在不涉及干细胞或祖细胞的情况下，广泛恢复到了更年轻的状态。

人类软骨样本的证据
研究人员还测试了从接受全膝关节置换手术的骨关节炎患者身上获取的软骨。经过15-PGDH抑制剂治疗一周后，该组织产生15-PGDH的软骨细胞减少，软骨降解和纤维软骨基因的表达降低，并出现关节软骨再生的早期迹象。“这种机制非常惊人，确实改变了我们对组织再生如何发生的看法，”布塔尼说，“很明显，软骨中大量已存在的细胞正在改变其基因表达模式。通过靶向这些细胞进行再生，我们可能有机会在临床上产生更大的整体影响。”

展望人体试验
布劳补充说：“针对肌肉无力的15-PGDH抑制剂的1期临床试验已表明，它在健康志愿者中是安全且有效的。我们希望很快能启动类似试验，测试其在软骨再生中的效果。我们对这一潜在突破感到非常兴奋。想象一下，再生现有的软骨，避免关节置换手术。”桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所的研究人员也为这项研究做出了贡献。