为何mRNA新冠疫苗会引发心肌炎症？斯坦福科学家找到原因

研究团队通过结合现代实验室技术与已发表的疫苗接种者数据，发现了一种两阶段的免疫反应。在这一过程中，疫苗会激活一种免疫细胞，进而刺激另一种免疫细胞。这些免疫反应共同引发炎症，可能损伤心肌细胞并触发额外的炎症效应。

### 疫苗仍高度安全有效
斯坦福心血管研究所所长约瑟夫·吴（医学博士、哲学博士）表示，尽管mRNA新冠疫苗已在全球接种数十亿剂，并持续保持良好的安全记录，但这项研究仍有其意义。
“mRNA疫苗在缓解新冠大流行方面发挥了巨大作用，”吴博士（同时担任西蒙·H·斯特策医学教授、医学与放射学教授）说，“如果没有这些疫苗，会有更多人生病、出现严重症状甚至死亡。”
mRNA疫苗被视为重大进步，因其研发迅速、可随病毒变异调整，并能针对不同病原体。不过，与任何医疗干预措施一样，每个人的反应并非完全相同。

### 了解疫苗相关心肌炎
mRNA新冠疫苗一种罕见但有记录的副作用是心肌炎，即心肌炎症。症状可能包括胸痛、呼吸急促、发烧和心悸。这些症状并非由病毒感染引起，通常在接种后1至3天出现。
大多数受影响者血液中肌钙蛋白水平升高，这是广泛使用的心肌损伤标志物（肌钙蛋白通常仅存在于心肌中，若在血液中检测到，则表明心肌细胞受损）。
这种情况在首剂疫苗后发生率约为1/14万，第二剂后增至约1/3.2万。30岁及以下男性发生率最高，约为1/1.675万接种者。

### 预后通常轻微且暂时
吴博士强调，大多数与疫苗相关的心肌炎病例恢复迅速，心脏功能要么完全保留，要么可恢复。
“这并非传统意义上的心脏病发作，”他说，“不像大多数常见心脏病发作那样有血管阻塞。当症状轻微且炎症未对心脏造成结构性损伤时，我们只需观察患者确保其康复。”
然而，在极少数情况下，严重炎症可能导致严重损伤，需要住院、重症监护治疗甚至死亡。
“但新冠本身更糟，”吴博士说。他指出，新冠感染引发心肌炎的可能性约是mRNA新冠疫苗的10倍，此外新冠还带来许多其他风险。

### 深入探究免疫反应
吴博士是该研究的资深作者，该研究于12月10日发表在《科学转化医学》杂志上，共同作者包括前斯坦福博士后学者、现就职于俄亥俄州立大学的西贺雅孝（医学博士、哲学博士），主要作者是斯坦福博士后曹旭（哲学博士）。
“医学科学家很清楚新冠本身会引发心肌炎，”吴博士说，“mRNA疫苗在较小程度上也会。问题是，为什么？”

### 锁定“嫌疑人”
为回答这一问题，团队分析了疫苗接种者（包括部分患心肌炎者）的血液样本。将这些样本与未出现心脏炎症者的样本对比后，两种蛋白质脱颖而出。
“两种名为CXCL10和IFN-γ的蛋白质引起了我们的注意。我们认为这两种是心肌炎的主要驱动因素，”吴博士说。
CXCL10和IFN-γ均为细胞因子，即免疫细胞用于交流和协调活动的信号分子。

### 接种后免疫细胞如何相互作用
研究人员在实验室培养皿中培养了名为巨噬细胞的人类免疫细胞（巨噬细胞是免疫防御的早期反应细胞），并将其暴露于mRNA疫苗。
暴露后，巨噬细胞释放多种细胞因子，其中CXCL10水平尤其高。其行为与此前记录的疫苗接种者免疫反应高度一致。
当T细胞被加入该系统（直接加入或暴露于巨噬细胞培养液）时，T细胞开始大量产生IFN-γ。相比之下，仅暴露于疫苗的T细胞未出现这种激增。这些发现表明，接种疫苗后，巨噬细胞主要产生CXCL10，而T细胞是IFN-γ的主要来源。

### 细胞因子如何影响心脏
为确定这些细胞因子是否直接损害心脏，团队给年轻雄性小鼠接种疫苗，观察到肌钙蛋白水平升高，表明心肌损伤。
他们还发现免疫细胞（包括巨噬细胞和中性粒细胞，中性粒细胞是免疫系统中寿命短、对威胁反应强烈的细胞，是脓液的主要成分）进入心脏组织。这与接种疫苗后发生心肌炎者的免疫细胞浸润情况相似。
阻断CXCL10和IFN-γ可减少进入心脏的免疫细胞数量，并限制对健康组织的损伤。
研究人员还发现心脏血管中黏附分子水平升高，这些分子帮助免疫细胞附着在血管壁上，使其更容易进入心脏组织。
这些发现共同证实，CXCL10和IFN-γ直接导致心脏损伤。阻断它们可在保留大部分疫苗免疫反应的同时，降低心脏损伤迹象。

### 测试人类心脏组织模型
吴博士的实验室擅长将人类皮肤或血液细胞转化为可分化为心肌细胞、免疫细胞和血管细胞的干细胞样细胞。这些细胞可组装成小型跳动集群，模拟心脏功能的某些方面。
当这些心脏球体暴露于接种者免疫细胞产生的CXCL10和IFN-γ时，心脏应激标志物急剧上升。使用抑制剂阻断这些细胞因子可减轻损伤。
心脏功能指标（包括收缩强度和跳动节律）受细胞因子影响而受损，但阻断信号后有所改善。

### 染料木黄酮的保护作用
吴博士推测一种常见膳食化合物可能有助于保护心脏。由于心肌炎在男性中更常见，而雌激素有抗炎作用，他重新研究了团队此前研究过的大豆衍生化合物染料木黄酮。
2022年发表在《细胞》杂志上的研究显示，染料木黄酮具有抗炎特性，可减轻大麻相关的血管和心脏组织损伤。
“口服染料木黄酮的吸收率很低，”吴博士说，“没人会因为吃豆腐过量。”
团队在细胞、心脏球体和小鼠（后者通过口服大剂量）实验前用染料木黄酮预处理，发现这种处理显著减少了mRNA疫苗或CXCL10与IFN-γ组合引起的心脏损伤。
研究中使用的染料木黄酮比商店常见补充剂更纯净、浓度更高。
“mRNA疫苗引发的炎症反应可能波及其他器官，”吴博士说，“我们和其他研究者已在肺、肝、肾中看到一些迹象。染料木黄酮可能也能逆转这些变化。”

### 超越新冠疫苗的更广泛意义
细胞因子信号增强可能是mRNA疫苗的普遍特征。IFN-γ尤其在抵御外来DNA和RNA（包括病毒遗传物质）中起关键作用。
“身体需要这些细胞因子来抵御病毒，这对免疫反应至关重要，但过量会有毒性，”吴博士说。过量IFN-γ可导致类似心肌炎的症状和心肌蛋白分解。
这种风险不仅限于新冠疫苗。
“其他疫苗也可能引发心肌炎和炎症问题，但症状往往更弥散，”吴博士说，“此外，mRNA新冠疫苗的风险受到公众和媒体的密切关注。如果接种新冠疫苗后胸痛，人们会去医院检查，若血清肌钙蛋白阳性，就会被诊断为心肌炎。而如果接种流感疫苗后肌肉或关节酸痛，人们通常会忽略。”

该研究得到美国国立卫生研究院（ grants R01 HL113006、R01 HL141371、R01 HL141851、R01 HL163680和R01 HL176822）和古特-延森基金会的支持。