启动前复合体的结构揭示了CMGE的形成过程

细胞分裂时，DNA必须精确复制一次，否则会导致基因组不稳定。真核细胞通过分步控制来确保这一点：先在细胞周期G1期将MCM解旋酶以‘双六聚体’（DH）形式装载到DNA复制起点上（此时不工作）；进入S期后，多种激酶激活这一‘休眠’解旋酶，启动双向DNA复制。本文聚焦于这个激活过程的核心——前起始复合物（pre-IC）的组装与成熟。研究团队利用纯化的酵母蛋白在试管中重建了这一过程，并用冷冻电镜捕捉到了pre-IC的三维结构。结果发现：1）激酶DDK首先磷酸化MCM蛋白，使其构象改变，暴露出一个新位点；Sld3蛋白随即结合上去，并像‘撬棍’一样帮助拆开两个MCM六聚体之间的连接；2）Dpb11蛋白像一座‘桥梁’，一端抓住一个MCM六聚体上的Mcm7蛋白，另一端招募GINS复合物到对面的六聚体上，从而为复制叉的双向展开做好准备；3）此前认为Sld2主要参与GINS招募，但本研究发现它其实作用更晚：当两个复制叉（dCMGE）形成后，Sld2对于将滞后链DNA从解旋酶通道中‘推出’至关重要；没有Sld2，解旋酶会错误地夹住双链DNA，无法正确启动复制。这些发现不仅解释了酵母中DNA复制起始的分子细节，也提示人类细胞中功能相似的RECQL4蛋白可能扮演相同角色，为理解相关遗传病（如罗思蒙德-汤姆森综合征）提供了新线索。