用茶多酚纳米囊泡把RNA药物精准送入肠道细胞，治疗结肠炎

本文报道了一种创新的口服小干扰RNA（siRNA）递送平台——HV@HA-BR-KDEL，用于治疗炎症性肠病（如结肠炎）。研究人员首先将天然茶多酚成分表没食子儿茶素（EGC）进行特异性脂肪酰化修饰，得到两亲性的EGC棕榈酸酯；该分子可自发与TNF-α siRNA通过氢键和疏水作用结合，高效自组装成纳米囊泡（sEPVs），无需额外脂质辅助。随后，通过简单超声处理，使sEPVs与源自益生菌大肠杆菌Nissle 1917（EcN）的外膜囊泡（OMVs）发生膜融合，形成杂合囊泡（HVs）。OMVs本身具有胃肠道稳定性好、生物相容性高、低毒性等优势，能保护RNA免受消化道核酸酶和酸性环境降解。为进一步提升靶向性，研究人员设计了一种多功能配体HA-BR-KDEL：以透明质酸（HA）靶向炎症细胞表面高表达的CD44受体；接枝KDEL肽实现内质网（ER）精确定位（因ER参与调控炎症应答）；同时引入胆红素（BR）发挥抗氧化和细胞保护作用。该配体通过疏水作用牢固锚定在HVs表面，最终获得HV@HA-BR-KDEL。实验表明，该系统口服后能高效富集于发炎肠道，被炎症巨噬细胞特异性摄取，并经网格蛋白介导的内吞进入细胞，KDEL引导siRNA精准递送至内质网，实现高效基因沉默。在小鼠结肠炎模型中，该系统显著减轻体重下降、腹泻、便血等临床症状，修复肠道屏障（提升ZO-1、occludin等紧密连接蛋白）、抑制氧化应激（清除ROS）、降低促炎因子（TNF-α、IL-6）并提升抗炎因子（IL-10），同时改善肠道菌群失衡（增加丁酸产生菌Anaerotruncus、Ruminococcus等，减少致病菌Enterobacteriaceae）。安全性评估显示，该系统无明显细胞毒性和全身毒性，且主要滞留在肠道，几乎不进入其他器官，安全性高。综上，该研究整合了天然茶多酚的稳定与抗氧化能力、益生菌OMVs的胃肠保护特性以及多级靶向设计，构建出一种安全、高效、可口服的RNA治疗新平台，为炎症性肠病及其他消化道疾病提供了极具前景的基因治疗新路径。