细胞外环境助癌细胞生长并抵抗化疗损伤

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种极具侵袭性的疾病，对现有治疗方案有很强的耐药性，5年相对生存率仅为13.3%。细胞外基质（ECM）在其耐药性和疾病进展中起重要作用，但ECM如何通过代谢改变促进PDAC化疗耐药性此前尚不明确。本研究构建了一种体外模型，使用癌症相关成纤维细胞（CAF）产生的ECM生物支架模拟PDAC肿瘤的ECM环境，结合多组学分析和代谢示踪技术，探究ECM对PDAC细胞代谢的影响。

研究发现，ECM会增强PDAC细胞中鸟苷酸的生成。鸟苷酸的积累能减轻奥沙利铂（一种常用化疗药物）引起的DNA损伤，并促进癌细胞增殖。这一过程由次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）和鸟苷酸合成酶（GMPS）主导，它们的表达与PDAC患者样本中的基质基因及DNA修复基因表达相关。进一步研究显示，ECM通过增强嘌呤从头合成途径中鸟苷酸生成支路的活性，并降低鸟苷酸降解，导致鸟苷酸积累。同时，ECM还上调了核苷酸 excision修复（NER）相关基因的表达，帮助癌细胞修复奥沙利铂造成的DNA损伤。

在PDAC小鼠模型和患者样本分析中，随着肿瘤进展，基质基因、嘌呤代谢基因和DNA修复基因的表达同步失调。单细胞分析显示，肌成纤维细胞样CAF（myCAF）是ECM的主要产生者，而癌细胞高表达IMPDH、GMPS及NER相关基因。临床数据表明，COL1A1（基质基因）和IMPDH1（鸟苷酸生成基因）高表达的PDAC患者生存率极低。

综上，本研究揭示了一条“ECM-代谢-DNA修复”轴，表明靶向ECM驱动的代谢过程（如IMPDH活性）可能是绕过直接靶向ECM副作用、治疗PDAC的有效策略。