这个抗癌分子，花了50年才造出来

Verticillin A因其复杂的化学结构而极难合成。即使与结构相近的化合物相比，尽管仅相差几个原子，其合成难度也大得多。麻省理工学院化学教授穆罕默德·莫瓦萨吉（Mohammad Movassaghi）表示：“我们现在更深刻地认识到，这些细微的结构变化会显著增加合成难度。如今，在这种化合物被分离出来50多年后，我们不仅首次能够合成它们，还能制备许多设计的衍生物，这为进一步的详细研究奠定了基础。”在使用人类癌细胞的实验室测试中，一种Verticillin A衍生物对儿童脑癌——弥漫性中线胶质瘤表现出突出的抑制效果。研究人员强调，还需更多测试来评估其最终能否用于临床。莫瓦萨吉与丹娜-法伯癌症研究所/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心及哈佛医学院的医学副教授齐骏（Jun Qi）是这项研究的资深作者，该研究发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）。沃克·克劳斯（Walker Knauss）博士（2024届）是论文的第一作者。丹娜-法伯的药物化学家和化学生物学家王秀琦（Xiuqi Wang）以及丹娜-法伯/波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心儿科神经肿瘤项目研究主任玛丽埃拉·菲尔宾（Mariella Filbin）也是作者之一。为何这种真菌分子如此难合成 研究人员于1970年首次报告从真菌中分离出Verticillin A。真菌利用这种化合物抵御病原体。人们已探索Verticillin A及类似真菌分子的抗癌和抗菌活性，但其复杂性使其难以合成。2009年，莫瓦萨吉实验室报告合成了(+)-11,11'-dideoxyverticillin A，这是一种与Verticillin A结构相近的化合物。该分子包含10个环和8个立体中心（即每个碳原子连接四个不同的化学基团）。这些基团的空间取向（即立体化学）必须与分子其余部分保持正确相对位置。尽管此前取得了成功，但Verticillin A本身仍难以合成。Verticillin A与(+)-11,11'-dideoxyverticillin A的关键区别在于两个氧原子，但这两个原子的增加使分子在合成过程中的行为发生了重大变化。莫瓦萨吉说：“这两个氧原子极大地限制了进行化学转化的机会窗口。它使化合物变得更加脆弱、敏感，因此尽管我们在方法学上取得了多年进展，这种化合物仍然对我们构成挑战。”逐步重新思考化学步骤 Verticillin分子的两种版本均由两个相同的半分子连接而成，形成一种称为二聚体的结构。在早期合成(+)-11,11'-dideoxyverticillin A时，研究团队在合成过程接近尾声时进行二聚化，然后形成四个关键的碳-硫键。当他们尝试将相同的步骤顺序应用于Verticillin A时，却未能成功。在合成后期添加碳-硫键无法得到正确的立体化学结构，这迫使团队重新设计整个步骤顺序。莫瓦萨吉说：“我们了解到，反应步骤的时机至关重要。我们必须大幅改变成键反应的顺序。”新的合成方法从一种名为β-羟基色氨酸的氨基酸衍生物开始。研究人员分阶段构建结构，添加化学官能团（包括醇、酮和酰胺），同时在每一步都仔细控制立体化学。为了实现这种控制，团队在合成早期引入了一个包含两个碳-硫键和一个二硫键的基团。由于二硫键敏感，必须通过将其转化为受保护的硫醚对来“掩蔽”，以防止结构在后续反应中分解。二聚化后，含二硫键的基团得以恢复。莫瓦萨吉表示：“就我们所结合的底物复杂性而言，这种特定的二聚化尤为突出，这些底物具有密集的官能团和立体化学结构。”从β-羟基色氨酸起始原料到Verticillin A，整个合成路线共需16步。针对弥漫性中线胶质瘤的早期测试 随着Verticillin A的成功合成，研究人员还调整方法制备了衍生物。丹娜-法伯的团队测试了这些分子对几种弥漫性中线胶质瘤（DMG）的作用，这是一种罕见的脑瘤，治疗选择有限。在产生高水平EZHIP蛋白的DMG细胞系中观察到最强效果。EZHIP影响DNA甲基化，此前已被列为DMG的潜在药物靶点。齐骏说：“确定这些化合物的潜在靶点对于进一步理解其作用机制至关重要，更重要的是，这将有助于优化莫瓦萨吉实验室的化合物，使其更具靶点特异性，以开发新疗法。”Verticillin衍生物似乎通过增加DNA甲基化来影响EZHIP，从而促使癌细胞进入程序性死亡。实验中效果最强的分子是N-磺酰化(+)-11,11'-dideoxyverticillin A和N-磺酰化Verticillin A。N-磺酰化（即添加含硫和氧的官能团）提高了分子稳定性。莫瓦萨吉说：“天然产物本身并非最有效，但正是天然产物的合成为我们制备这些衍生物并进行研究创造了条件。”丹娜-法伯的研究人员计划下一步进一步确认Verticillin衍生物的作用机制，并希望在儿童脑癌动物模型中测试这些化合物。齐骏表示：“天然化合物是药物发现的宝贵资源，我们将整合化学、化学生物学、癌症生物学和患者护理方面的专业知识，全面评估这些分子的治疗潜力。我们还在800多种癌细胞系中对主要分子进行了分析，将更广泛地了解它们在其他癌症中的作用。”这项研究得到了美国国立普通医学科学研究所、室管膜瘤研究基金会和治愈儿童癌症基金会的资助。