这款改良版HPV疫苗，能帮免疫细胞“追杀”癌细胞

在多项研究验证这一概念后，研究人员将其应用于针对HPV驱动肿瘤的治疗性癌症疫苗。在最新研究中，他们发现仅调整单个癌症靶向肽的方向和位置，就能显著增强免疫系统攻击肿瘤的能力。该研究于2月11日发表在《科学进展》上。

为探索这一想法，团队研发了一种基于球形核酸（SNA）的疫苗。SNA是一种球状DNA结构，能自然进入免疫细胞并激活它们。随后，他们有意将SNA内的组件重新组织成多种不同结构，并在HPV阳性癌症的人源化动物模型以及头颈癌患者的肿瘤样本中对每个版本进行了评估。

其中一种结构效果显著：它减缓了肿瘤生长，延长了动物的生存期，并产生了更多高活性的癌症杀伤性T细胞。研究结果表明，即使疫苗组件的排列方式发生微小变化，也能决定纳米疫苗是产生有限的免疫反应还是强大的肿瘤杀伤效果。

这一原理构成了新兴的“结构纳米医学”领域的基础，该术语由西北大学纳米技术先驱查德·A·米尔金提出，该领域以米尔金发明的SNA为核心。

“构成疫苗的大型复杂药物存在数千种变量，”领导这项研究的米尔金说，“结构纳米医学的前景在于能从无数可能性中找出疗效最佳、毒性最小的结构。换句话说，我们可以自下而上构建更好的药物。”米尔金在西北大学担任多个教授职位，并在相关学院和机构任职，他与范伯格医学院医学教授、西北医学头颈癌项目肿瘤内科主任约亨·洛奇博士共同领导了这项研究。

传统疫苗开发常将关键成分混合，缺乏精确的结构控制。在癌症免疫治疗中，肿瘤衍生的抗原分子与免疫刺激佐剂混合后作为单一制剂使用，米尔金将其称为“搅拌机式方法”，即组件缺乏明确的组织。

“回顾过去几十年药物的发展，我们从结构明确的小分子药物，转向了更复杂但结构较松散的药物，”米尔金说，“新冠疫苗就是个很好的例子——没有两个颗粒是完全相同的。尽管它们令人印象深刻且非常有用，但我们可以做得更好，而且要研发最有效的癌症疫苗，我们也必须做得更好。”

米尔金实验室的研究表明，将抗原和佐剂排列成精心设计的纳米级结构能显著改善效果。合理配置后，相同成分比非结构化混合物效果更强、毒性更低。团队已利用这种结构纳米医学策略设计出针对黑色素瘤、三阴性乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和默克尔细胞癌的SNA疫苗。这些候选疫苗在临床前研究中显示出令人鼓舞的结果，已有7种基于SNA的药物进入针对多种疾病的人体临床试验，SNA还被纳入1000多种商业产品中。

在新研究中，研究人员聚焦于人乳头瘤病毒（HPV）引发的癌症。HPV导致大多数宫颈癌，并占头颈癌的比例日益增加。预防性HPV疫苗可预防感染，但无法治疗已发展的癌症。

为满足这一需求，团队研发了旨在激活CD8“杀伤性”T细胞（免疫系统最强大的抗癌细胞）的治疗性疫苗。每个纳米颗粒包含脂质核心、免疫激活DNA和肿瘤细胞中已存在的HPV蛋白短片段。

所有疫苗版本成分相同，唯一变量是HPV衍生肽（抗原）的位置和方向。研究人员测试了三种设计：一种肽隐藏在纳米颗粒内部，另两种展示在表面，且分别连接在N端或C端——这种细微差异会影响免疫细胞的识别和处理方式。

抗原通过N端连接在表面的版本产生了最强的免疫反应：它触发的干扰素-γ（杀伤性T细胞释放的重要抗肿瘤信号）增加了多达8倍，这些T细胞破坏HPV阳性癌细胞的效果显著提升。在人源化小鼠模型中，肿瘤生长明显减缓；在HPV阳性癌症患者的肿瘤样本中，癌细胞杀伤能力提高了2至3倍。

“这种效果并非来自添加新成分或增加剂量，”洛奇说，“而是来自以更智能的方式呈现相同成分。免疫系统对分子的几何结构很敏感。通过优化抗原与SNA的连接方式，免疫细胞能更高效地处理抗原。”

米尔金现在计划重新审视那些曾显示潜力但未能在患者中产生足够强免疫反应的早期疫苗候选物。通过证明纳米级结构直接影响免疫效力，这项研究为利用现有成分改进治疗性癌症疫苗提供了框架，该策略有望加快研发速度并降低成本。

他还预计人工智能将成为疫苗设计的重要工具，机器学习系统可快速分析大量结构组合，找出最有效的排列方式。

“这种方法有望改变我们配制疫苗的方式，”米尔金说，“我们可能因为成分排列不当而错过了完全合格的疫苗成分。我们可以回过头来重新构建它们，将其转化为有效的药物。结构纳米医学的整个概念就像一列呼啸而来的火车。我们已经证明，结构至关重要——始终如此，无一例外。”

这项题为《E711-19的位置和方向决定结构明确的球形核酸疫苗中CD8+T细胞的反应》的研究得到了美国国家癌症研究所、莱夫科夫斯基家族基金会和西北大学罗伯特·H·卢里综合癌症中心的支持。