特发性肺纤维化有望迎来新疗法

即使是像特发性肺纤维化（IPF）这样致命的疾病，最初也可能只是咳嗽。但随着病情发展，患者每天可能经历多达500次呼吸痉挛，呼吸和睡眠都会变得困难。长期缺氧会导致肺动脉高压，若不治疗，患者在确诊后3-5年内会出现呼吸衰竭并死亡。“特发性”一词表明病因尚不明确，但普遍认为遗传和环境都有影响（见“不再特发性？”部分）。

IPF的发展在很大程度上是悄无声息的，因此很难早期发现。伦敦帝国理工学院的呼吸科医生吉斯利·詹金斯说：“存在诊断不足的问题，人们往往在为时已晚时才来我们肺科医生这里就诊。”

**自然展望：肺部健康**

治疗IPF或至少缓解其症状的尝试，在很大程度上集中于纤维化——即肺部微小气囊（肺泡）周围瘢痕组织的形成。到目前为止，这条路并不平坦。多年来作为标准治疗方案的抗炎药物联合疗法，如今已不被推荐，因为2012年的一项临床研究得出结论，该疗法不仅未能改善预后，反而增加了死亡率。

2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了两种药物，成为目前的标准治疗方案。第一种是尼达尼布，它靶向肌成纤维细胞——这种细胞在肺部损伤不断加剧时试图修复，却导致了纤维化。尼达尼布通过抑制三种促进这些细胞活性的受体，来防止进一步的损伤。

该药物能减缓用力肺活量（FVC，即深吸气后能强行呼出的最大气量）的下降速度，但没有证据表明它能降低死亡率，且会引起腹泻等令人困扰的副作用。

**不再特发性？**

加州大学旧金山分校的肺科医生保罗·沃尔特斯认为，“特发性肺纤维化（IPF）”这个名称并不准确。“特发性”意味着病因不明，但沃尔特斯和同事在2018年的一篇论文中指出，这“可能错误地传达了对IPF的病因或发病机制知之甚少的印象”，并主张不再使用该术语。他们认为“遗传、环境、细胞和分子机制”可能是IPF发病的罪魁祸首。

沃尔特斯说，事实上，大多数IPF病例是遗传和环境因素共同作用的结果。他认为“在一些人身上，完全是遗传因素，100%；在另一些人身上，是上皮细胞损伤导致功能衰竭，但遗传是根本原因”。

IPF最强的遗传风险因素可能是MUC5B基因启动子区域的一个常见变异，一项研究发现超过三分之一的IPF患者携带该变异。它会导致小气道中黏蛋白的过度产生，造成黏液过多，损害肺部的清除机制，并形成一种微环境，使肺上皮细胞更容易受到吸入颗粒物或微生物的损伤，为纤维化埋下伏笔。

尽管MUC5B基因变异影响的人群范围更广，但导致最严重疾病形式的是罕见的高影响突变。这些突变常见于维持染色体末端端粒的关键基因中，其中TERT和TERC基因的突变最为关键。这些基因编码端粒酶的核心成分，影响细胞在每次分裂时维持端粒的能力，导致端粒加速缩短和细胞过早衰老。这种影响对肺上皮干细胞尤其严重，因为它们必须定期分裂以修复日常损伤。在没有这些突变的IPF患者中，也常见端粒缩短的情况。

其他罕见突变可能影响产生表面活性蛋白的基因，如SFTPC和SFTPA2。这些突变导致关键蛋白在肺上皮细胞内合成时错误折叠，引发强烈的细胞应激，进而触发未折叠蛋白反应。这通常会导致程序性细胞死亡（凋亡），并释放信号引发周围组织的纤维化反应。

减少人们所经历的环境损害可能会产生影响。石棉、煤和二氧化硅等化合物产生的粉尘以及吸烟都是已知的风险因素。伦敦帝国理工学院的吉斯利·詹金斯说：“减少环境因素对特发性肺纤维化的影响将意义重大。”但“挑战在于，要让任何国家的政客相信，一种潜伏期为20-30年的疾病是他们需要处理的问题，而选举周期只有4-5年”。

第二种药物吡非尼酮能降低信号分子TGF-β的活性，TGF-β通常会促使成纤维细胞转化为加剧纤维化的肌成纤维细胞。治疗能将无进展生存期延长约25%，治疗一年后死亡率降低约一半，但也有与尼达尼布类似的不良副作用。

2022年起已有吡非尼酮的仿制药上市。尼达尼布的主要专利在欧洲已到期，在美国将于2026年到期，这为更实惠的仿制药铺平了道路。然而，这些药物持续存在的副作用可能会限制这一机会的影响。许多服用IPF治疗药物的人不得不改变饮食，外出时还要担心找厕所。

南加州大学的托比·马赫表示，美国只有不到一半的IPF患者在服用这两种药物中的任何一种。“肺科医生非常不愿意开那些他们知道患者难以耐受的药物，”马赫说，他是肺科医生，也是多项IPF治疗临床试验的主要研究者。

墨西哥城国家呼吸疾病研究所的肺科医生莫伊塞斯·塞尔曼开创了如今被广泛接受的IPF源于上皮细胞功能障碍的理论，他说：“这些药物并没有改善患者的生活质量，患者常常觉得自己的病情没有变化——甚至更糟。”

因此，寻找治疗方法的工作仍在继续。目前至少有六种药物处于研发阶段，其中一种——奈兰多司特于2025年10月获得FDA批准。这些治疗通常针对肺部疾病的早期阶段，因为已形成的纤维化难以逆转。但到目前为止，没有一种能降低死亡率，更不用说治愈这种疾病了。

**难以捉摸的靶点**

尼达尼布和吡非尼酮主要针对IPF的晚期阶段，涉及产生瘢痕组织的肌成纤维细胞和刺激这些细胞活性的TGF-β通路。目前正在开发能更精确调节该通路的化合物。其中一种化合物GTX-11能减少TGF-β结合的细胞受体下游两种蛋白的激活，其开发者西班牙巴塞罗那的GAT Therapeutics公司目前正在进行I期试验。

但其他试验的令人失望的结果表明，靶向该通路而不产生其他问题是困难的。TGF-β分泌后通常被一种名为LAP的伴侣蛋白锁定在失活状态。一种有前景的方法是阻断两种跨膜蛋白——αvβ1整合素和αvβ6整合素。它们在受到损伤的化学和物理信号（如组织硬度增加）刺激时，会牵拉LAP释放TGF-β，进而往往放大最初的信号。但这种方法遇到了障碍。

（此处为电镜图像描述，因用户要求排除无效内容干扰，故省略）

2025年3月，由加利福尼亚州南旧金山的Pliant Therapeutics公司开发的化合物bexotegrast的II期和III期试验因治疗组出现不良事件而终止，包括IPF症状恶化、死亡和呼吸相关住院风险增加。“尽管所有技术和理论都讲得通，但它就是不起作用，”詹金斯说，他参与了许多启发该药物开发的研究。加州大学旧金山分校的肺科医生保罗·沃尔特斯说，支持bexotegrast的生物学原理是合理的，“但很难在疗效和毒性之间找到平衡点”。

这一挫折促使人们重新考虑是否要靶向该通路。“这些药物具有‘双重性’，”马赫说，“它们可能确实有抗纤维化作用，但也会增加急性肺损伤的易感性。”因此，他总结道，“整合素作为IPF治疗靶点已被排除”。

詹金斯同意这一观点：对于靶向整合素，“‘恰到好处’的窗口非常小”。

然而，他的一些同事发现了TGF-β激活中涉及的其他通路，可能是更好的靶点。在IPF受损的肺中，一种名为Wnt信号的休眠发育程序常常被错误地重新激活，它直接驱动纤维化，并放大TGF-β信号。一种名为rentosertib的化合物有望靶向Wnt通路中的关键调节酶TNIK，可能有助于抑制其异常激活以及TGF-β的激活。

马萨诸塞州剑桥市的Insilico Medicine公司进行的II期试验结果显示，该药物总体安全且耐受性良好。在最高剂量下，与安慰剂组的下降相比，参与者在12周内的FVC有统计学意义的增加。在18名接受最高剂量的人中，有4人因肝毒性和腹泻等不良副作用不得不提前结束治疗。

**更易耐受的疗法**

奈兰多司特在更早的阶段靶向疾病过程。该药物抑制一种名为磷酸二酯酶4B的酶，这种酶会抑制一种叫做环磷酸腺苷（cAMP）的分子。在正常情况下，cAMP会减缓TGF-β激活根源的炎症过程。勃林格殷格翰制药公司于2024年9月完成了奈兰多司特的III期试验。该试验达到了主要终点——与单独使用安慰剂或安慰剂联合尼达尼布相比，在一年的时间里，肺功能下降速度减缓了超过三分之一。“我曾经非常怀疑，”沃尔特斯说，“但我很乐意承认错误。我相信这些数据，它们非常一致。”

关键的是，试验还发现，因不良事件退出试验的人数在接受奈兰多司特的组和安慰剂组中相同——与其他治疗相比，耐受性有了重大改善。腹泻是奈兰多司特的副作用，但严重到足以让试验参与者退出的情况很少见。“从副作用的角度来看，它绝对是赢家，”詹金斯说。

研究人员还尝试靶向受损肺组织中发现的一种名为自分泌运动因子（autotaxin）的酶。这种酶协调一种名为溶血磷脂酸（LPA）的脂质的产生，LPA与成纤维细胞上的受体结合，将它们招募到损伤部位。2021年2月，两项研究自分泌运动因子抑制剂ziritaxestat的大型III期试验因该药物未能对FVC下降产生显著影响而停止，服用该药物的人的死亡率也高于接受安慰剂的人。

失败的一个解释是，阻断自分泌运动因子或LPA并不能完全解决生物学问题；LPA受体或通路仍可能通过其他途径被激活。“这个系统有很多冗余的机会，”詹金斯说。研究人员希望另一种正在研究的LPA靶向药物admilparant可能会防止这种情况发生。

Admilparant不限制LPA的产生，而是阻断成纤维细胞表面的LPA受体。“希望通过抑制关键受体，我们可能获得特异性的益处，”马赫说。马赫参与的一项II期试验得出结论，admilparant在26周内显著减缓了FVC的下降，且未引起腹泻。该化合物的开发者美国百时美施贵宝制药公司目前正在计划III期试验。

IPF被认为是由肺泡内衬的上皮细胞损伤引发的。另一种治疗方法旨在通过促进这些细胞的修复来在IPF发生前阻止它。瑞典哥德堡的Vicore Pharma公司开发的化合物buloxibutid激活血管紧张素II 2型受体，从而抑制炎症并促进细胞修复。目前正在招募II期试验的参与者。任何更接近疾病发作时的干预尝试都将取决于疾病检测水平的提高。

由于奈兰多司特比旧的IPF药物具有更轻微的胃肠道副作用，对于尚未出现严重症状的人来说，治疗应该更容易耐受。这反过来可能使招募该疾病早期阶段研究的参与者变得更容易。

最终，可能需要更全面的方法。“IPF的治疗可能应该是针对该过程不同步骤的联合治疗，”塞尔曼说。随着研究人员继续揭开这种疾病的起源，他们可能会从试图减缓进展转向积极促进修复。这可能会将一种致命疾病转变为慢性疾病，或者完全治愈它，让数百万人能够顺畅呼吸。