瞄准肿瘤环境的“智能纳米药”可广泛用于癌症治疗

蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是一类能通过泛素-蛋白酶体系统诱导靶蛋白降解的嵌合分子，在临床前研究中显示出良好活性。然而，它们的临床转化受到药理性质差和毒性的限制，部分原因是其具有“非药物样”特性，例如较大的分子量（800-1300 Da，远超传统小分子药物的<500 Da）、疏水性强以及氢键供体和受体数量多，导致生物利用度低、细胞穿透性差、肿瘤组织分布不佳，还可能因被健康组织摄取而产生脱靶毒性。

为解决这些问题，研究团队发现绝大多数PROTACs能够自组装形成纳米颗粒（称为nanoPROTACs），且载药量极高。虽然PROTACs的分子特性对其药代动力学有不利影响，但相比FDA批准的小分子药物，它们能更有效地驱动纳米封装。通过计算分析，研究人员首先使用基于疏水性（logP）和高本征态亚结构数量（NHISS）的描述符，发现PROTAC-DB数据库中93%的PROTACs、24%的化学弹头和12%的E3连接酶招募剂可预测形成纳米颗粒，实验验证该描述符的预测准确率为79%。

为进一步提高预测准确性，研究团队利用Mordred计算了1800多个二维和三维分子描述符，发现基于电离势的空间自相关描述符（如GATS1i、MATS1i、AATSC1i）能更精准地预测nanoPROTAC的形成，其中GATS1i的敏感性达96%，特异性为100%。这些描述符反映了分子的电子表面均匀性和平面性，有助于分子间的π-π堆积，促进纳米颗粒自组装。

研究制备的nanoPROTACs通过岩藻糖胶（一种对P-选择素具有高亲和力的多糖）靶向肿瘤微环境，P-选择素在活化的肿瘤血管内皮细胞上高表达，而在正常组织中表达极少。体外实验显示，nanoPROTACs保留了PROTACs的催化降解能力，能有效降解靶蛋白（如BRD4、MEK1/2），且通过网格蛋白介导的内吞作用被细胞摄取，药物缓慢释放，延长了靶蛋白降解时间。

在实体瘤异种移植模型（如NUT中线癌、结直肠癌）中，靶向nanoPROTACs显著增强了肿瘤内药物摄取，提高了靶蛋白降解效率，有效抑制肿瘤生长并延长了小鼠的总体生存期。同时，nanoPROTACs减少了对正常组织的毒性，表现出良好的安全性。

总之，这项研究开发了一种广泛适用的nanoPROTACs靶向递送策略，通过结构描述符预测纳米组装，并利用肿瘤微环境靶向改善PROTACs的药理性质和治疗指数，为PROTACs及其他非药物样实验疗法的临床转化提供了重要途径。