肿瘤与大脑“对话”削弱人体抗癌免疫力

实体瘤受外周神经系统不同分支的支配，肿瘤神经分布增加与癌症患者的侵袭性肿瘤表型及不良预后相关。尽管通过神经系统实现的脑体相互作用已成为多种生理和病理状态的关键调节因素，但大脑如何感知和响应外周器官产生的肿瘤，以及肿瘤-脑通讯如何影响癌症免疫，目前仍知之甚少。

迷走神经作为主要的内感受系统，连接各种内脏器官与大脑，能感知不同信号并维持身体生理稳态。在肺内，不同的迷走神经感觉神经元（VSN）亚型对各种肺信号做出反应，并参与呼吸调节。VSN末梢释放的神经肽可调节过敏和细菌感染中的免疫反应，但VSN是否将肿瘤微环境（TME）的信号传递至中枢神经系统，以及这种传入-传出神经回路如何影响癌症发展，尚不清楚。本研究揭示了迷走感觉-交感神经轴介导的双向肿瘤-脑通讯在抑制抗肿瘤免疫中的关键作用。

为观察肺癌中的肿瘤神经支配，研究人员对 KrasG12D 和 Trp53 缺失驱动的肺腺癌（LUAD）基因工程小鼠模型（KP模型）应用全组织透明化和三维成像技术，发现大量TUBB3+神经纤维穿透并包裹肺内自发形成的肿瘤团块。原位移植实验也显示肿瘤被神经纤维广泛浸润。通过特异性追踪，发现LUAD中存在丰富的VGLUT2+感觉神经，且大多数肺感觉神经源自迷走神经结状神经节（VNG），顺行标记证实迷走感觉神经存在于KP肺肿瘤中。与相邻健康肺泡区相比，肺肿瘤内神经密度增加，提示肿瘤微环境中的某些因素可能促进感觉神经支配。体外实验表明，肿瘤 explant 上清液（TES）、肿瘤细胞条件培养基（TCM）及与肿瘤细胞共培养均能有效诱导VSN的神经突生长，而健康肺 explant 上清液无此作用，热灭活TCM后该作用显著降低，提示癌细胞可能分泌蛋白质因子（如神经生长因子NGF）刺激迷走感觉神经生长。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，肿瘤小鼠的VSN中，肺支配VSN（表达Kcng1的cluster 6）在肿瘤条件下发生最显著的转录变化，涉及感觉神经功能、免疫应答和神经生长相关基因的上调。

VSN中，NPY2R和P2RY1神经元占肺支配迷走感觉纤维的大部分。研究发现仅Npy2r+迷走感觉神经存在于KP肺肿瘤中，而P2ry1+纤维未被检测到。选择性耗竭Npy2r+ VSNs（而非P2ry1+ VSNs）可显著降低肺肿瘤负荷。由于Npy2r+神经元大多共表达Trpv1，进一步实验显示Trpv1+ VSNs也密集支配肺肿瘤，耗竭Trpv1+ VSNs同样显著抑制肺肿瘤生长，延长荷瘤小鼠生存期，改善其生理和行为状态。临床数据显示，NSCLC患者中TUBB3、UCHL1或TRPV1的高表达与总生存期呈负相关，证实迷走NPY2R/TRPV1神经元在肺癌进展中的关键作用。

多维多体积成像显示肿瘤支配神经附近富集免疫细胞。Trpv1+或Npy2r+ VSN耗竭的抑瘤作用可被CD4和CD8 T细胞耗竭完全消除，提示这些VSN通过调节宿主免疫促进肿瘤生长。流式细胞术分析发现，VSN耗竭后肿瘤肺中IFNγ+TNF+ CD8 T细胞和IFNγ+ CD4 T细胞增加，肿瘤内CD8 T细胞密度升高；肺泡巨噬细胞ARG1表达降低、MHC-II表达增加。肺泡巨噬细胞耗竭可消除VSN耗竭的抑瘤作用，表明其是VSN介导肿瘤促进所必需的。

研究进一步探索VSN作用的下游神经通路，发现迷走NPY2R/TRPV1神经元并非通过局部释放神经肽（如CGRP）发挥作用，而是介导肿瘤-脑通讯。肺支配感觉神经将信号传至脑干孤束核（NTS），进而投射至延髓头端腹外侧区（RVLM）。激活肺支配Trpv1+ VSNs可诱导NTS和RVLM神经元的FOS表达，肿瘤小鼠中也存在此激活模式。VSN耗竭显著降低RVLM内VGLUT2+交感 prem运动神经元的Fos表达，抑制胸神经节交感神经元的FOS诱导。化学遗传学沉默RVLM神经元可显著抑制肺肿瘤生长。VSN耗竭减少肿瘤周围酪氨酸羟化酶（TH）+交感神经纤维密度，降低肺组织中去甲肾上腺素水平，而副交感神经支配不受影响。临床数据分析显示，VSN和交感神经基因签名高表达与LUAD患者生存期缩短和CD8 T细胞浸润减少相关。

去甲肾上腺素通过肾上腺素能受体发挥作用，其中β2肾上腺素受体（ADRB2）在人NSCLC中高表达。对Trpv1+ VSN缺陷小鼠使用雾化沙丁胺醇（ADRB2激动剂）可恢复肿瘤生长。Adrb2-/-小鼠肿瘤负荷显著降低，其肿瘤相关肺泡巨噬细胞ARG1表达减少，抗肿瘤T细胞增加。骨髓嵌合实验表明，造血细胞中ADRB2缺失可增强抗肿瘤免疫，且VSN耗竭的抑瘤作用依赖于免疫细胞ADRB2。体外实验显示，去甲肾上腺素通过ADRB2上调肺泡巨噬细胞Arg1表达，而对CD8 T细胞的肿瘤杀伤能力无影响。肺泡巨噬细胞特异性ADRB2缺失可消除VSN耗竭的免疫刺激和抑瘤作用。

综上，本研究揭示了一条双向肿瘤-脑通讯通路：肿瘤因子促进迷走感觉神经支配和激活，感觉信号传入脑内RVLM，驱动交感传出活动增强，释放去甲肾上腺素，通过肺泡巨噬细胞ADRB2信号抑制抗肿瘤免疫。靶向该肿瘤-脑回路或为内脏器官癌症提供新疗法。