癌症为何多年后复发？又该如何阻止？

2017年，莉萨·达顿（Lisa Dutton）被宣布乳腺癌治愈，她与亲友庆祝了这一时刻，但也清楚抗癌之路或许尚未结束。约三分之一的乳腺癌患者在肿瘤清除后会出现复发，有时甚至在数十年后。其他许多癌症在初始治疗后的几年内也可能复发，部分复发率更高。“这种担忧总是萦绕在心头，让人倍感压力。”居住在美国宾夕法尼亚州费城的退休医疗管理顾问达顿说道。

作为治疗的一部分，达顿参与了一项名为SURMOUNT的临床试验。该试验旨在监测她体内的休眠癌细胞——如今许多研究人员认为，这类细胞至少能解释部分癌症复发的原因。这些休眠的肿瘤细胞会逃避初始治疗，并转移到身体其他部位。与转移性癌症（癌细胞从原发肿瘤扩散）通常会立即增殖形成肿瘤不同，休眠细胞会处于“沉睡”状态。它们躲避免疫系统的监测，也不活跃分裂，但在之后可能会苏醒并形成新的肿瘤。

尽管达顿明白治疗可能并未清除所有癌症迹象，但2020年首次在她的骨髓中发现休眠细胞时，她仍感到震惊。研究人员在乳腺癌、前列腺癌、肺癌、结肠癌等多种癌症中都发现了休眠肿瘤细胞（也称为播散性癌细胞），这些细胞与部分转移性癌症的关联日益密切。据估计，约30%成功接受癌症治疗的患者体内可能存在这些细胞，而未发表的研究表明其实际比例可能更高。

过去十年，科研人员纷纷致力于识别和理解休眠细胞，最终目标是对其进行治疗。目前已有多项临床试验正在测试潜在疗法。虽然达顿参与的首个试验仅监测细胞，但她后来加入了第二项名为CLEVER的试验，该试验旨在清除这些休眠细胞。随着这类试验的推进，关于休眠细胞的悬而未决的问题（如是什么诱导了休眠以及如何对抗休眠）正吸引更多研究人员投身该领域。

“我们开始看到多个研究团队在一些相同的观点上达成共识，这总是令人鼓舞的。”华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的癌症生物学家赛勒斯·加贾尔（Cyrus Ghajar）表示，正在进行的试验“证明了我们已取得的巨大进展”。

**无声的威胁**
休眠肿瘤细胞的存在早在20世纪30年代就被提出，当时澳大利亚病理学家鲁珀特·威利斯（Rupert Willis）将一些继发性癌症的生长归因于这类细胞。随着癌症患者存活时间的延长，他和其他研究人员注意到，癌症有时会在很久以后复发，且往往更具侵袭性。尽管这一早期观点已提出，但“休眠”的概念在数十年内并未得到重视。

费城宾夕法尼亚大学的 physician-scientist 刘易斯·乔多什（Lewis Chodosh）回忆道，20多年前当他开始与同事讨论这一想法时，曾遭到反对。他说，没人愿意相信抗癌药物可能会留下“漏网之鱼”，制药公司也对为看似已治愈的人开发疗法不感兴趣。当时许多科学家认为，复发性癌症一定是新发的，与过去的诊断无关。

“只有当足够多的证据积累起来，人们才会被迫改变这种想法。”乔多什说，他与宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的肿瘤内科医生安吉拉·德米歇勒（Angela DeMichele）共同担任SURMOUNT和CLEVER研究的联合研究员。

研究人员现在通过少数细胞标志物，已在身体许多部位识别出休眠肿瘤细胞。这些标志物不仅能告诉科学家细胞是否在生长和分裂，还能揭示细胞的起源以及它们所关联的癌症类型。然而，这些方法并不完美，研究人员仍在试图确定某些细胞是否比其他细胞更容易进入休眠状态，以及这些细胞的特征是什么。

加贾尔等人发现，休眠细胞在癌症进展早期就会离开原发肿瘤，通常在疾病被诊断出来之前。这些细胞如何以及为何脱离原发肿瘤尚不完全清楚，但在循环系统中仅存在几分钟后，它们就会离开血液，聚集在身体的某些部位，如骨髓和淋巴结。他说，即使在这些“龛位”中，休眠细胞也极为罕见，在数百万健康细胞中可能只有少数几个。它们的“暂停活动”状态使它们能够躲避传统治疗（如针对快速分裂细胞的化疗）。

瑞士日内瓦大学的肿瘤内科医生佩特罗斯·灿图利斯（Petros Tsantoulis）表示，休眠与其他已知状态（如衰老，即老化细胞在准备死亡时停止分裂）不同。在适当条件下，休眠细胞可以重新开始分裂。一旦苏醒，休眠细胞会增殖形成肿瘤，其复杂性与原发肿瘤完全一致。

这使得一些研究人员认为，休眠肿瘤细胞可能是癌症干细胞——一种通过自我更新和分化可能形成肿瘤的细胞，或者至少是具有干细胞样特征的癌细胞。休眠肿瘤细胞具有一些通常与干细胞相关的特征，例如某些基因的过度表达。纽约市斯隆·凯特琳研究所所长、癌症生物学家琼·马萨盖（Joan Massagué）表示，干细胞大部分时间处于休眠状态，仅在受伤或生病后才会苏醒，这使它们成为明显的候选对象。不过，癌症干细胞的存在仍是一个有争议的观点。

科学家们似乎有望很快解决其中一些悬而未决的问题。借助先进的实验室技术，研究人员能够更深入地研究单个细胞，现在已可以识别、分离和富集休眠肿瘤细胞以进行进一步研究。例如，乔多什和德米歇勒的团队正在开发一种识别休眠细胞的检测方法。乔多什说，这种方法比现有方法灵敏得多，最终可能会更准确地估计有多少人携带休眠细胞。

与此同时，加贾尔正在以另一种方式思考这些细胞。例如，如果一个来自乳腺肿瘤的休眠细胞最终进入骨髓，人们可能期望它保留许多乳腺癌细胞的特征，以便识别。“但我们发现这些预期并不成立。”加贾尔说，并指出癌细胞扩散后，其形状、大小和行为往往会发生变化。“我们必须超越基于统一特征的定义，而是将这些细胞的突变与原发肿瘤的突变进行比对——不是根据我们认为它应该是什么样子，而是根据其基因组来定义播散性细胞。”

**睡眠-唤醒信号**
除了定义休眠，研究人员还想了解细胞如何以及为何进入休眠状态，以及是什么触发了它们的苏醒。

马萨诸塞州波士顿丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家朱迪思·阿古多（Judith Agudo）表示，细胞进入休眠状态可能是一种保护措施。作为肿瘤的一部分，单个细胞可能免受免疫系统的攻击，但一旦单独存在，“如果不采取隐藏措施，它们很容易被清除”。此外，通过身体到达新“龛位”的旅程充满压力，会杀死绝大多数脱离原发肿瘤的细胞。休眠是在恶劣环境中存活的一种方式。

研究表明，细胞在“沉睡”时，仍会与其微环境进行相互作用，并自我调整以主动维持休眠状态。例如，休眠细胞似乎会改变与细胞存活相关的基因表达模式，包括一种称为mTOR通路（细胞代谢和生长的核心调节因子）的基因。这些细胞还利用一种称为自噬（字面意思是“自我吞噬”）的自我循环方式，使休眠细胞能够重新利用内部资源，在几乎没有外界输入的情况下存活。

这些细胞似乎与外部环境（包括免疫系统）也存在复杂的关系。纽约市蒙特菲奥里爱因斯坦综合癌症中心癌症休眠研究所创始主任胡里奥·阿吉雷-吉索（Julio Aguirre-Ghiso）表示，免疫反应不仅与诱导休眠有关，还与维持和终止休眠有关。

他和他的团队发现，肺部的巨噬细胞会产生一种特定蛋白质，这种蛋白质与休眠的乳腺癌细胞结合并加强休眠状态。其他研究也表明，休眠细胞如何逃避免疫系统细胞（包括T细胞和自然杀伤细胞）的监视。

综合来看，研究表明，细胞通常会保持休眠状态，直到免疫环境以某种方式被破坏，这种平衡的改变足以让细胞安全苏醒。这些变化可能与损伤或疾病有关，过去几年的研究将细胞损伤、新冠病毒和流感感染与休眠的“逃脱”联系起来。衰老、纤维化、慢性压力或生活方式选择也可能导致苏醒。

马萨诸塞州梅德福塔夫茨大学的生物医学工程师雪莉·佩顿（Shelly Peyton）说，对细胞而言，“这是一场概率游戏”。细胞在受到微小扰动后会不断尝试脱离休眠状态，但结果往往是被杀死。“但当平衡被打破时，我们通常会看到转移开始发生。”

佩顿的研究重点是纤维化（受损部位纤维结缔组织的积累）。纤维化通常与癌症相关，因为组织僵硬有助于肿瘤生长并促进细胞间信号传递。但骨髓（休眠细胞常存在的地方）质地柔软，佩顿感兴趣的是这种柔软环境是否是维持休眠的一个特征。她说，自然的年龄相关性骨密度下降（骨质疏松症）或曾患乳腺癌女性的激素变化，可能会引发纤维化，并可能导致其癌症苏醒。