结直肠癌为何能“骗过”人体免疫系统

结直肠癌是一个罕见且令人困惑的例外。在这种疾病中，含有更多Treg细胞的肿瘤往往与更长的生存期相关。多年来，研究人员一直不明白为何这种模式与其他癌症中观察到的情况大不相同。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）斯隆凯特琳研究所的研究人员开展的一项新研究现在给出了明确解释。这些发现可能有助于改善大多数结直肠癌患者的免疫治疗，也可能适用于在皮肤、胃黏膜、口腔和咽喉黏膜等组织中发生的癌症。

关键发现是Treg细胞并非全都一样。根据发表在《Immunity》科学期刊上的研究结果，最重要的不仅是存在多少Treg细胞，还在于它们是哪种类型。

“与大多数癌症中调节性T细胞促进肿瘤生长不同，在结直肠癌中，我们发现实际上有两种截然不同的Treg细胞亚型，它们发挥着相反的作用——一种抑制肿瘤生长，另一种则促进肿瘤生长，”该研究的共同资深作者、MSK免疫学项目主席Alexander Rudensky博士说，“正是这些有益的Treg细胞起到了关键作用，这也凸显了采取选择性治疗方法的必要性。”

数十年研究促成突破

该研究由Rudensky实验室的博士后研究员Xiao Huang博士、曾在MSK肿瘤内科做研究员（现就职于西奈山伊坎医学院）的Dan Feng医学博士以及计算生物学家Christina Leslie博士（该研究的另一位资深作者）实验室的博士后研究员Sneha Mitra博士共同领导。

这项工作是在Rudensky博士二十多年研究的基础上开展的，他是世界领先的调节性T细胞专家之一。他的研究帮助确立了Treg细胞维持“免疫耐受”的作用，即帮助免疫系统区分有害威胁和无害目标，防止对人体自身细胞、有益微生物和日常食物发起不必要的攻击。

随着时间的推移，他的实验室还揭示了Treg细胞的产生方式、功能以及它们如何影响癌症发展。

聚焦最常见的结直肠癌类型

根据美国癌症协会的数据，结直肠癌是男性和女性合计癌症相关死亡的第二大原因。

在这项研究中，研究人员聚焦于该疾病最常见的类型，约占所有结直肠癌的80%至85%。这些肿瘤是微卫星稳定型（MSS）且错配修复功能正常（MMRp），意味着它们的DNA相对稳定。不幸的是，这类癌症通常对检查点抑制剂免疫治疗反应不佳。

MSK的早期研究表明，检查点抑制剂对相反类型的肿瘤非常有效。具有高微卫星不稳定性（MSI-H）和错配修复缺陷（MMRd）的癌症通常可以仅通过免疫治疗来治疗，使许多患者能够避免手术、化疗和放疗。

两种作用相反的Treg细胞亚型

为了探究常见结直肠癌的特殊性，研究团队使用了MSK开发的小鼠模型，该模型与人类结直肠肿瘤的遗传变化、行为和免疫环境非常相似。

他们发现肿瘤相关Treg细胞分为两大类。一类产生一种名为白细胞介素-10（IL-10）的信号分子（细胞因子），另一类则不产生。

通过在一系列详细实验中选择性去除每一类细胞，研究人员发现这些细胞对肿瘤生长的影响存在明显差异。

IL-10阳性Treg细胞有助于减缓肿瘤生长。它们通过降低Th17细胞（另一种产生白细胞介素17（IL-17）的免疫细胞）的活性来实现这一点。IL-17会作为肿瘤的生长信号。这些保护性Treg细胞更常见于肿瘤附近的健康组织中。

当去除IL-10阳性Treg细胞时，肿瘤生长得更快。

IL-10阴性Treg细胞则产生相反的效果。这些细胞会抑制强大的免疫防御细胞，尤其是以抗癌能力著称的CD8+ T细胞。这种有害亚型主要存在于肿瘤内部。

当IL-10阴性Treg细胞被清除时，肿瘤会变小。

患者数据证实研究结果

研究团队利用结直肠癌患者的肿瘤样本证实了这些结果。在这些样本中，他们再次发现了IL-10阳性和IL-10阴性Treg细胞两个不同的群体。

他们还分析了100多名结直肠癌患者的预后。有益的IL-10阳性Treg细胞水平较高的患者生存期更长，而肿瘤中IL-10阴性Treg细胞较多的患者预后较差。

“这项研究表明这些阳性细胞非常重要，”Huang博士说，“并且强调了开发能够选择性清除有害Treg细胞同时保留有益Treg细胞的疗法的必要性。”

以CCR8为靶点的新治疗策略

Rudensky博士（同时也是霍华德·休斯医学研究所研究员）表示，这些发现为改善大多数结直肠癌患者的治疗指明了一条有前景的道路。

研究人员发现，IL-10阴性Treg细胞高表达一种名为CCR8的蛋白质。这些细胞会抑制免疫反应，主要位于肿瘤内。

Rudensky博士实验室早期由乳腺癌外科医生George Plitas医学博士领导的研究表明，CCR8在乳腺癌和许多其他人类癌症的肿瘤Treg细胞上也高度表达。该研究表明，可以使用抗体来选择性清除有害的Treg细胞。这样做可以让免疫系统更有效地攻击肿瘤，同时保持有益的Treg细胞完好无损。

“这种使用CCR8耗竭抗体的想法是MSK首创的，是全球将基于调节性T细胞的免疫治疗推向临床的主要目标，”Rudensky博士说。

目前，MSK和其他机构正在开展多项临床试验，单独或与现有免疫疗法联合测试这种方法。这项新研究进一步支持了在结直肠癌及其他癌症中使用这种策略的合理性。

其他癌症中的类似免疫模式

研究人员还检查了来自16种不同癌症类型的大量T细胞数据集，以观察相同的免疫模式是否在其他地方出现。他们发现在几种影响皮肤以及口腔、咽喉和胃黏膜的癌症中，IL-10阳性和IL-10阴性Treg细胞之间存在类似的分类。

“这些组织的共同点是，免疫细胞在不断防御和修复它们方面起着关键作用，因为它们暴露于微生物和环境压力下，”领导数据分析的Mitra博士说，她同时由Leslie博士和Rudensky博士指导。

研究团队认为，旨在清除结直肠癌中IL-10阴性Treg细胞的疗法可能也适用于这些发生在屏障组织中的其他癌症。

转移性疾病中的不同免疫平衡

当研究人员研究已扩散到肝脏的结直肠癌时，他们观察到了不同的免疫模式。

在这些转移性肿瘤中，IL-10阴性Treg细胞的数量远远超过有益的IL-10阳性细胞。与原发性肿瘤不同，在这种情况下去除所有Treg细胞会导致转移性肿瘤缩小。

研究人员表示，这一结果强调了治疗策略需要考虑涉及的组织和疾病阶段。

作者、资金与披露

其他作者包括Emma Andretta、Nima Hooshdaran、Aazam Ghelani、Eric Wang、Joe Frost、Victoria Lawless、Aparna Vancheswaran、Qingwen Jiang、Cheryl Mai和Karuna Ganesh。

MSK的综合基因组学运营部和单细胞研究计划在该研究中发挥了关键作用。

资金由美国国家癌症研究所（P30 CA008748、U54 CA274492、T32 CA009512）、美国国家过敏和传染病研究所（AI034206）、MSK路德维希癌症免疫治疗中心、霍华德·休斯医学研究所、癌症研究所以及Marie-Joseé Kravis定量生物学奖学金提供。

Rudensky博士在Sonoma Biotherapeutics、RAPT Therapeutics、Coherus Oncology、Santa Ana Bio、Odyssey Therapeutics和Nilo Therapeutics公司的科学顾问委员会任职并持有股权。他还是Amgen、BioInvent和Vedanta Biosciences公司的科学顾问委员会成员，为AbbVie公司提供咨询，并担任《实验医学杂志》编辑和《Immunity》杂志编辑顾问。

Rudensky博士和Plitas博士是MSK持有的基于CCR8的肿瘤Treg细胞治疗性耗竭以及针对CCR8的新型抗体相关专利和专利申请的发明人。