一种基因编辑疗法使胆固醇水平降低一半

瑞士生物科技公司Crispr Therapeutics开展了一项试验，15名参与者接受了一次性输注，旨在关闭肝脏中名为ANGPTL3的基因。尽管罕见，但有些人天生带有该基因突变，这种突变能预防心脏病，且无明显不良后果。

试验中测试的最高剂量在治疗后两周内，平均降低了“坏”胆固醇（LDL）和甘油三酯各50%。效果持续了至少60天（即试验时长）。该结果今日在美国心脏协会年会上公布，并发表于《新英格兰医学杂志》。

获诺贝尔奖的Crispr技术此前主要用于治疗罕见病，但这些最新发现（尽管尚处早期）进一步证明，这种DNA编辑工具也可用于治疗常见病。Crispr Therapeutics首席执行官Samarth Kulkarni告诉《连线》杂志：“这可能是Crispr在医学发展历程中的重大时刻之一。”该公司拥有市场上唯一获批的基因编辑疗法Casgevy，用于治疗镰状细胞贫血和β-地中海贫血。

美国心脏协会估计，美国约四分之一的成年人LDL水平升高，甘油三酯偏高者数量相近。LDL胆固醇是血液中的蜡状物质，长期可堵塞并硬化动脉；甘油三酯则是人体最常见的脂肪类型，两者水平过高均会增加心脏病发作和中风风险。

这项I期试验于2024年6月至2025年8月在英国、澳大利亚和新西兰开展，参与者年龄在31至68岁之间，LDL胆固醇和甘油三酯水平均不受控。试验测试了五种不同剂量的Crispr输注，平均给药时间约两个半小时。

克利夫兰诊所心脏、血管与胸科研究所首席学术官、资深作者Steven Nissen表示（该诊所独立证实了试验结果）：“这些患者病情很重。这种疾病的悲剧不仅在于患者早逝，有些人还会心脏病发作，生活从此改变——无法重返工作岗位，进而发展为心力衰竭。”

一名51岁男性参与者在接受最低剂量治疗六个月后死亡，该剂量并未降低其胆固醇和甘油三酯水平。死亡与他已有的心脏病有关，而非试验性Crispr治疗。该男子患有罕见的遗传性高胆固醇血症，此前接受过多次改善心脏血流的手术。Nissen说：“这就是这些患者的发展轨迹，我们希望让他们摆脱这种轨迹。”

三人出现轻微反应，如背痛和恶心，经药物治疗后缓解。一名参与者在接受Crispr输注前肝酶已升高，输注后肝酶暂时进一步上升，持续数天，未经治疗自行恢复正常。

研究人员将在试验后对参与者继续监测一年，并按美国食品药品监督管理局对所有基因编辑疗法的建议，进行额外15年的长期安全性随访。研究团队计划于2026年开展II期研究，将纳入更广泛的患者群体并延长随访期。期望单次Crispr输注的效果能持续数年甚至永久，从而替代每日服药或定期注射的需求。

这并非首个利用基因编辑治疗心血管疾病的试验。Verve Therapeutics公司正使用一种名为碱基编辑的新型Crispr技术，针对遗传性高胆固醇血症和早发性心脏病患者的另一个基因PCSK9。2024年，因一名参与者肝酶异常升高，Verve暂停了其基因编辑候选药物的试验，但今年该公司公布了14名患者使用新配方疗法的积极安全性数据。今年早些时候，礼来公司宣布以超10亿美元收购Verve。

安全性是新型基因编辑疗法的关键问题。Intellia Therapeutics公司在一名患者因肝损伤死亡后暂停了Crispr治疗的试验。由于许多Crispr疗法以肝脏为靶点，肝脏损伤一直是已知风险。

不过，Nissen认为，如果后续试验证实其安全性和有效性，在不远的将来，有可能在患者发展为心脏病之前的早期阶段进行治疗。“这是一场正在进行的革命，”他说。